I risultati dello studio EORTC1325/KEYNOTE-054 sono stati presentati al congresso annuale dell’American Association for Cancer Research (AACR) e pubblicati sul New England Journal of Medicine
Pembrolizumab, terapia immuno-oncologica anti-PD-1, riduce del 43% il rischio di recidiva o morte dopo resezione chirurgica del melanoma ad alto rischio in stadio stadio III.
MSD e l’Organizzazione Europea per la Ricerca e la Cura del Cancro (EORTC) hanno presentato i risultati dello studio di fase III EORTC1325/KEYNOTE-054 che ha esaminato pembrolizumab in terapia adiuvante (cioè somministrato dopo l’intervento chirurgico) nei pazienti operati per un melanoma ad alto rischio in stadio III.
Pembrolizumab ha significativamente prolungato la sopravvivenza libera da recidiva (RFS), riducendo il rischio di recidiva o morte del 43% rispetto a placebo nella popolazione globale dello studio (HR=0,57; IC 98,4%: 0,43-0,74; p<0,0001). Come endpoint primario il tasso di RFS a un anno è risultato pari al 75,4% (IC 95%: 71,3-78,9) con pembrolizumab vs 61,0% (IC 95%: 56,5-65,1) con placebo. Come endpoint co-primario, la RFS nei pazienti i cui tumori erano considerati PD-L1 positivi è risultata significativamente prolungata con pembrolizumab rispetto a placebo (HR=0,54; IC 95%: 0,42-0,69; p<0,0001).
Il profilo di sicurezza di pembrolizumab era in linea con quanto osservato in precedenti studi nei pazienti con melanoma avanzato. Questi risultati sono stati presentati per la prima volta nella sessione plenaria del congresso annuale dell’American Association for Cancer Research (AACR) in corso a Chicago e contemporaneamente pubblicati sulla rivista scientifica New England Journal of Medicine.
Nel 2017 in Italia sono stati stimati 14mila nuovi casi di melanoma, un tumore della pelle in costante aumento, soprattutto fra i giovani.
“Si tratta di uno studio importantissimo che ha dimostrato la riduzione del rischio di morte e di sviluppo di recidive nel 43% dei pazienti, nella popolazione globale arruolata – spiega il prof. Paolo Ascierto, Direttore Unità di Oncologia Melanoma, Immunoterapia Oncologica e Terapie Innovative dell’Istituto Nazionale Tumori Fondazione ‘G. Pascale’ di Napoli -. Anticipare il trattamento del melanoma, dalla malattia in fase metastatica alla fase adiuvante significa che, dopo la chirurgia, abbiamo finalmente la possibilità di ridurre notevolmente il rischio di recidiva e quindi lo sviluppo di malattia metastatica, favorendo la guarigione del paziente”.
“I dati di questo studio sono molto importanti anche perché, per la prima volta, un farmaco anti PD-1 come pembrolizumab si dimostra efficace nello stadio IIIA. Anche per questi pazienti il trattamento immunoterapico ha dimostrato un grande beneficio clinico e questo farà si che, in un prossimo futuro, gli studi si concentreranno anche su stadi sempre più precoci di malattia”.
“EORTC è orgogliosa di aver collaborato con MSD in questo importante studio che ha mostrato una significativa sopravvivenza libera da recidiva nell’intero stadio III del melanoma” ha detto Alexander Eggermont, primo autore dello studio, direttore generale del Gustave Roussy Cancer Institute, e professore di oncologia all’Università di Paris-Saclay.
Pembrolizumab è la prima terapia anti-PD-1 a mostrare un beneficio in termini di RFS nel melanoma operato di stadio IIIA (con metastasi linfonodali > 1 mm), IIIB e IIIC. Il beneficio in termini di RFS è stato osservato indipendentemente dallo stato di mutazione BRAF (HR=0,64; IC 99%: 0,42-0,96 nei pazienti con BRAF wild-type, e HR=0,57; IC 99%: 0,37-0,89 nei pazienti con mutazione BRAF). Come precedentemente annunciato, MSD sta lavorando per inviare la documentazione dello studio EORTC1325/KEYNOTE-054 alle agenzie regolatorie negli Stati Uniti e in tutto il mondo.
MSD possiede un ampio programma di sviluppo clinico nel melanoma con pembrolizumab in monoterapia e in combinazione con nuovi farmaci. Il programma, che comprende più di 4.500 pazienti nell’ambito di 10 studi clinici, sta valutando pembrolizumab in tutti i ‘setting’ e stadi della malattia.
Ulteriori dati e informazioni di sicurezza sullo studio EORTC1325/KEYNOTE-054
KEYNOTE-054 è uno studio di fase III randomizzato in doppio cieco sponsorizzato da MSD in collaborazione con l’Organizzazione Europea per la Ricerca e la Cura del Cancro (EORTC). Lo studio ha l’obiettivo di valutare la terapia adiuvante con pembrolizumab rispetto al placebo nei pazienti con melanoma ad alto rischio (stadio IIIA con metastasi linfonodali > 1 mm, IIIB e IIIC) dopo resezione chirurgica. In totale sono stati randomizzati 1.019 pazienti a pembrolizumab (200 mg e.v.; n = 514) o placebo (n = 505) ogni tre settimane per un massimo di 1 anno di trattamento (18 dosi in totale).
I pazienti erano eleggibili a cross-over/re-challenge con pembrolizumab in caso di recidiva. Endpoint co-primari erano RFS in tutti pazienti e RFS nei pazienti i cui tumori esprimevano PD-L1. Endpoint secondari erano la sopravvivenza libera da metastasi a distanza e la sopravvivenza globale (OS) in tutti i pazienti ed in quelli con espressione tumorale di PD-L1. La RFS è stata definita come il tempo intercorso tra la randomizzazione e la data della prima recidiva (metastasi locale, regionale o a distanza) o morte, per qualsiasi causa. In accordo con il protocollo, lo studio prosegue per la valutazione degli endpoint secondari, inclusa la OS.
Con un follow-up mediano globale di 15,1 mesi, nella popolazione globale ‘intent-to-treat’ il tasso di RFS a 12 mesi è risultato pari al 75,4% (IC 95%: 71,3-78,9) nel gruppo randomizzato a trattamento con pembrolizumab e a 61,0% (IC 95%: 56,5-65,1) nel gruppo con trattamento placebo. La RFS ottenuta è risultata prolungata in maniera significativa, con conseguente ridotto rischio di recidiva o morte del 43% con pembrolizumab (HR=0,57; IC 98,4%: 0,43-0,74; p<0,0001) rispetto al placebo. A 18 mesi, i tassi di RFS sono stati rispettivamente del 71,4% (IC 95%: 66,8-75,4) e 53,2% (IC 95%: 47,9-58,2).
Inoltre, il beneficio in termini di RFS osservato nel trattamento con pembrolizumab era simile negli altri sottogruppi, che comprendevano lo stadio della malattia e il coinvolgimento linfonodale. Lo stato BRAF, il sesso e l’indice di massa corporea basale non hanno significativamente influenzato la differenza di beneficio al trattamento.
Il profilo di sicurezza osservato nei pazienti trattati con pembrolizumab era in linea con quanto osservato in precedenti studi condotti nei pazienti con melanoma avanzato non resecabile/metastatico.
Eventi avversi di grado 3-5 correlati al farmaco sono stati riportati nel 14,7% dei pazienti nel braccio con pembrolizumab e nel 3,4% di quelli nel gruppo placebo. L’incidenza più alta di eventi avversi di tipo immune erano per la maggior parte di grado 1-2 ed erano rappresentati da disordini endocrini come l’ipo e l’ipertiroidismo. L’incidenza di eventi avversi di tipo immune di grado 3-5 era pari solo al 7,1%, tra questi colite (2,0%), polmonite (0,8%) ed epatite (1,4%), tutti gli altri avevano incidenza ≤ 1%. Solo un decesso, per miosite, è stato registrato nel gruppo con pembrolizumab.