L’associazione di encorafenib e binimetinib ha ricevuto l’approvazione della Commissione Europea per tutti i 28 Stati membri e per Liechtenstein, Islanda e Norvegia. L’approvazione europea si basa sullo studio COLUMBUS di fase III
La Commissione Europea (EC) ha approvato la commercializzazione di encorafenib e binimetinib in combinazione per il trattamento di pazienti adulti con melanoma inoperabile o metastatico con mutazione BRAFV600 determinata con test validato.1,2 La decisione della Commissione Europea sarà valida per tutti i 28 Stati membri dell’Unione Europea e per Liechtenstein, Islanda e Norvegia.
“Siamo molto lieti di annunciare che i pazienti europei con melanoma avanzato con mutazione BRAF avranno a disposizione la combinazione di encorafenib e binimetinib come nuova opzione di trattamento”, ha affermato Frédéric Duchesne, Presidente e CEO della Divisione Farmaceutica di Pierre Fabre.
“Tutti noi di Pierre Fabre siamo spinti dal voler fare la differenza in questi pazienti. Con più di 30 anni di esperienza in oncologia e la nostra eredità in dermatologia con la partnership, insieme ad Array BioPharma, siamo stati in grado di indirizzare le nostre conoscenze per aiutare uomini e donne che vivono con questa devastante malattia. La notizia di oggi ci spinge a continuare nella nostra ricerca di innovazione per offrire benefici ai pazienti”.
La decisione della Commissione Europea, che segue il parere positivo del Comitato per i medicinali per uso umano (CHMP) dell’Agenzia europea del farmaco (EMA) dello scorso luglio, si basa sui risultati dello studio COLUMBUS di fase III.3 Questo studio ha dimostrato che la combinazione di encorafenib (450 mg, una volta al giorno) e binimetinib (45 mg, due volte al giorno) ha significativamente migliorato la mediana di sopravvivenza libera da progressione (PFS) rispetto a vemurafenib in monoterapia (960 mg, due volte al giorno) (14,9 mesi vs 7,3 mesi; hazard ratio [HR] 0,54; IC 95%: 0,41–0,71; p a due code < 0,001).3
I dati, pubblicati su The Lancet Oncology a settembre, dimostrano che il trattamento con encorafenib e binimetinib ha raggiunto una sopravvivenza globale (OS) mediana di 33,6 mesi, rispetto ai 16,9 mesi nei pazienti trattati con vemurafenib in monoterapia (HR 0,61; IC 95%: 0,47–0,79; p<0,0001) nell’analisi pianificata di OS prevista nello studio COLUMBUS.
Gli eventi avversi più comuni (≥ 25%), che si sono manifestati nei pazienti trattati con la combinazione di encorafenib e binimetinib alla dose raccomandata (n = 274, sulla base di due studi di fase II e COLUMBUS) erano fatigue, nausea, diarrea, vomito, distacco della retina, dolore addominale, artralgia, aumento di creatinchinasi nel sangue e mialgia. Nello studio COLUMBUS gli eventi avversi che hanno portato a sospensione della terapia per sospetta correlazione al trattamento in studio si sono verificati nel 6% dei pazienti.
“L’approvazione della Commissione Europea rappresenta un importante avanzamento per migliorare la prognosi dei pazienti con melanoma avanzato con mutazione BRAF”, ha aggiunto il prof. Reinhard Dummer, Università di Zurigo, Vice-Chairman del Dipartimento di Dermatologia all’Ospedale Universitario di Zurigo, Svizzera, e sperimentatore nello studio COLUMBUS. “I medici e i pazienti avranno ora a disposizione encorafenib e binimetinib quale opzione di trattamento in combinazione efficace e ben tollerata che ha dimostrato di ritardare la progressione della malattia e potenzialmente prolungare la vita dei pazienti”.
Importanti informazioni di sicurezza e raccomandazioni per l’uso di encorafenib e binimetinib sono fornite nel riassunto delle caratteristiche del prodotto (SmPC), che sarà pubblicato nell’EPAR (European Public Assessment Report) e reso disponibile in tutte le lingue ufficiali dell’Unione Europea.
Il 27 giugno 2018, Array BioPharma, partner di Pierre Fabre che detiene i diritti esclusivi per questi farmaci negli Stati Uniti, ha annunciato che la combinazione di encorafenib e binimetinib è stata approvata dalla Food and Drug Administration (FDA) negli Stati Uniti per il trattamento del melanoma inoperabile o metastatico con mutazione BRAFV600E o BRAFV600K, determinate con test approvato da FDA. Encorafenib non è indicato per il trattamento dei pazienti con melanoma BRAF wild-type.
Melanoma metastatico con mutazione BRAF
Il melanoma si sviluppa quando un danno non riparato del DNA nelle cellule cutanee provoca mutazioni che possono portare alla proliferazione e formazione di tumori maligni. Il melanoma metastatico è il tipo di tumore della pelle più grave e potenzialmente letale ed è associato a bassi tassi di sopravvivenza. Esiste una varietà di mutazioni genetiche che possono portare al melanoma metastatico. La mutazione genetica più comune nel melanoma metastatico interessa il gene BRAF. In Europa, ogni anno, vengono diagnosticati più di 100.000 nuovi casi di melanoma, la metà dei quali circa presenta mutazioni BRAF, un bersaglio chiave nel trattamento del melanoma metastatico.
Encorafenib e binimetinib
Encorafenib è una piccola molecola per uso orale, inibitore della chinasi BRAF, e binimetinib è una piccola molecola per uso orale inibitore MEK che colpisce enzimi chiave nella via del segnale MAPK (RAS-RAF-MEK-ERK). L’attivazione non appropriata di proteine in questa via è stata dimostrata in molti tumori tra cui il melanoma, il tumore del colon-retto, del polmone non a piccole cellule, della tiroide e altri.
Pierre Fabre detiene i diritti esclusivi per lo sviluppo e la commercializzazione di encorafenib e binimetinib a livello mondiale, eccetto Stati Uniti e Canada dove Array BioPharma ne possiede l’esclusiva; Israele dove i diritti esclusivi sono di Medison; Giappone e Corea del Sud dove Ono Pharmaceutical detiene i diritti esclusivi per la commercializzazione di entrambi i prodotti.
Riassunto informazioni prescrittive EU della combinazione encorafenib-binimetinib
Questi farmaci sono soggetti a ulteriore monitoraggio. Ciò permette una rapida identificazione delle nuove informazioni di sicurezza. Ai professionisti della salute è richiesto di segnalare ogni reazione avversa sospetta. Vedi sezione 4.8 di SmPC per le istruzioni di monitoraggio delle reazioni avverse.
Nome del medicinale: Encorafenib capsule rigide da 75 mg e 50 mg; binimetinib compresse ricoperte da 15 mg.
Informazioni cliniche
Indicazioni terapeutiche: Encorafenib in combinazione con binimetinib è indicato per il trattamento di pazienti adulti con melanoma inoperabile o metastatico con mutazione BRAFV600.
Posologia e metodo di somministrazione: Il trattamento con encorafenib in combinazione con binimetinib dovrebbe essere iniziato e utilizzato sotto la responsabilità di un medico specialista in campo oncologico. Posologia: La dose raccomandata di encorafenib è 450 mg (6 capsule da 75 mg) una volta al giorno, quando usato in combinazione con binimetinib. La dose raccomandata di binimetinib è 45 mg (3 compresse da 15 mg) due volte al giorno per un totale giornaliero di 90 mg a distanza circa di 12 ore. Modificazione della dose: La gestione delle reazioni avverse può richiedere la riduzione della dose, la temporanea interruzione o la sospensione del trattamento (per informazioni più complete si rimanda alla sezione 4.2 di SmPC). Metodo di somministrazione: Per uso orale. Le capsule di encorafenib devono essere ingerite intere con acqua. Possono essere assunte con o senza cibo. La somministrazione contemporanea di encorafenib con succo di pompelmo dovrebbe essere evitata. Le compresse di binimetinib devono essere ingerite intere con acqua. Possono essere assunte con o senza cibo.
Controindicazioni: Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti riportati nella sezione 6.1 di SmPC encorafenib e binimetinib.
Avvertenze speciali e precauzioni all’uso: Encorafenib e binimetinib devono essere somministrati in combinazione. Prima dell’assunzione della combinazione dei due farmaci, i pazienti devono avere conferma di mutazione BRAFV600 con test validato. Fare riferimento alla sezione 4.4 di SmPC encorafenib e binimetinib per informazioni più complete sulle seguenti avvertenze e precauzioni all’uso: pazienti in progressione durante trattamento con inibitore BRAF, pazienti con metastasi cerebrali, disfunzione ventricolare sinistra, emorragia, tossicità oculare, prolungamento dell’intervallo QT, nuove neoplasie maligne primarie, tumori cutanei e non cutanei, anormalità dei test epatici di laboratorio, scompenso epatico, scompenso renale, elevazione di creatinchinasi e rabdomiolisi, ipertensione, tromboembolismo venoso (VTE), polmonite o malattia interstiziale polmonare, intolleranza al lattosio.
Interazione con altri farmaci e altre forme di interazione: Encorafenib è principalmente metabolizzato dall’enzima CYP3A4, quindi la contemporanea somministrazione di encorafenib con forti inibitori di CYP3A4 dovrebbe essere evitata. Agenti che sono substrati di CYP3A4 (inibitori o induttori) dovrebbero essere co-somministrati con attenzione. Binimetinib è principalmente metabolizzato per glucuronidazione mediata da UGT1A1, quindi induttori e inibitori di UGT1A1 dovrebbero essere co-somministrati con attenzione. Per informazioni più complete fare riferimento alla sezione 4.5 di SmPC.
Effetti indesiderati: Riassunto del profilo di sicurezza. Alla dose raccomandata pazienti (n = 274) con melanoma metastatico, le reazioni avverse più comuni (≥ 25%) che si sono verificate in pazienti trattati con encorafenib somministrato con binimetinib erano fatigue, nausea, diarrea, vomito, distacco della retina, dolore addominale, artralgia, aumento di creatinchinasi nel sangue e mialgia. Per informazioni più complete fare riferimento alla sezione 4.8 di SmPC encorafenib e binimetinib.
Per informazioni complete fare riferimento a SmPC completo sul sito dell’EMA (http://www.ema.europa.eu).
Lo studio COLUMBUS
Lo studio COLUMBUS (NCT01909453) è uno studio di fase III, in due parti, internazionale, randomizzato, in aperto, che ha valutato l’efficacia e la sicurezza di encorafenib in combinazione con binimetinib rispetto alla monoterapia con vemurafenib e monoterapia con encorafenib in 921 pazienti con melanoma localmente avanzato, inoperabile o metastatico con mutazione BRAFV600. L’endpoint primario dello studio era la sopravvivenza libera da progressione (PFS) mediana; tutte le analisi secondarie di efficacia, compresa OS, sono di natura descrittiva. Più di 200 centri in Nord America, Europa, Sud America, Africa, Asia e Australia hanno partecipato allo studio COLUMBUS.
La decisione della Commissione Europea si basa sui risultati dello studio COLUMBUS di fase III che ha dimostrato che la combinazione ha migliorato la PFS mediana rispetto a vemurafenib in monoterapia (rispettivamente 14,9 mesi vs 7,3 mesi; HR 0,54; IC 95%: 0,41–0,71; p < 0,001). Presentato a giugno all’ASCO 2018, il trattamento con encorafenib e binimetinib ha raggiunto una OS mediana di 33,6 mesi rispetto a 16,9 mesi nei pazienti trattati con vemurafenib in monoterapia (HR 0,61; IC 95%: 0,47–0,79; p < 0,0001) nell’analisi pianificata di OS prevista nello studio COLUMBUS. Eventi avversi, che hanno portato alla interruzione della terapia per sospetta correlazione al trattamento in studio, si sono verificati nel 6% dei pazienti. Gli eventi avversi più comuni di Grado 3-4, osservati in più del 5% dei pazienti, sono stati: aumento di gamma-glutamiltransferasi (9%), aumento di creatin-fosfochinasi (7%) e ipertensione (6%).