Tumore del colon-retto metastatico: la valutazione iniziale di sicurezza sulla combinazione encorafenib, binimetinib e cetuximab nello studio di fase 3 BEACON CRC conferma una sopravvivenza globale mediana di 15,3 mesi in pazienti con mutazione braf
Pierre Fabre ed il suo patner Array BioPharma Inc. annunciano i dati di sicurezza ed efficacia, inclusi i dati di sopravvivenza globale (OS), dello studio di Fase 3 BEACON CRC che ha valutato la tripla combinazione di encorafenib, un inibitore BRAF, binimetinib, un inibitore MEK, e cetuximab, un anticorpo anti-EGFR, in pazienti con carcinoma metastatico del colon-retto (mCRC) con mutazione BRAFV600E. I risultati confermano una sopravvivenza globale (OS) mediana raggiunta di 15,3 mesi (IC 95%: 9,6 – non raggiunto) nei pazienti trattati con la terapia di combinazione con la tripletta. Questi dati saranno presentati sabato 19 gennaio all’ASCO 2019 Gastrointestinal Cancers Symposium che si terrà a San Francisco, in California.
I risultati aggiornati relativi alla sopravvivenza mediana libera da progressione (mPFS) e al tasso di risposta globale (ORR) nei pazienti trattati con la tripletta nella fase di safety lead-in (ovvero la valutazione preliminare della sicurezza) sono in linea con quanto già precedentemente riportato, con una mPFS di 8 mesi (IC 95%: 5,6 – 9,3) e un ORR del 48% (IC 95%: 29,4 – 67,5). Tra i 17 pazienti che hanno ricevuto una sola linea terapeutica precedente, l’ORR era risultato pari al 62%.
“Siamo soddisfatti di osservare dati così incoraggianti dallo studio BEACON CRC, in cui la sopravvivenza globale mediana di 15,3 mesi rappresenta un miglioramento significativo rispetto agli attuali standard di cura per i pazienti mCRC con mutazione BRAF”, ha commentato il dott. Josep Tabernero, PhD, BEACON CRC sperimentatore principale e direttore del Vall d’Hebron Instituto de Oncologia di Barcellona, in Spagna. “I dati aggiornati ci avvicinano alla comprensione del pieno potenziale di questa tripletta terapeutica come possibile nuova opzione di trattamento per questi pazienti”.
Le mutazioni di BRAF sono presenti al massimo nel 15% dei pazienti con mCRC e la V600 rappresenta la mutazione più comune.1–5 I pazienti con mCRC con mutazione BRAFV600Emostrano un rischio di mortalità più che doppio rispetto ai pazienti con mCRC che non presentano la mutazione e attualmente non vi sono terapie autorizzate dalla Commissione europea (EC) specificamente indicate per questa popolazione caratterizzata da ‘bisogni clinici insoddisfatti’.3–10
La tripletta è generalmente ben tollerata e non si sono verificate tossicità inattese. Gli eventi avversi più comuni di grado 3 o 4 riscontrati in almeno il 10% dei pazienti sono stati stanchezza (13%), anemia (10%), aumento dei livelli di creatinfosfochinasi ematica(10%), aumento dei livelli di aspartato aminotransferasi (10%) e infezioni delle vie urinarie (10%). È stata confermata una percentuale di tossicità cutanea di grado 3 o 4 inferiore a quanto generalmente osservato nei pazienti con mCRC trattati con cetuximab.
“I dati incoraggianti di sopravvivenza globale emersi dalla valutazione preliminare di sicurezza dello studio BEACON CRC dimostrano chiaramente il potenziale terapeutico della tripletta in combinazione di encorafenib, binimetinib e cetuximab nel trattamento dei pazienti con mCRC con mutazione BRAFV600E, un tipo di tumore notoriamente difficile da trattare”, ha commentato Frédéric Duchesne, presidente e CEO di Pierre Fabre Medicament. “Siamo davvero soddisfatti di questi ultimi risultati, in linea con la nostra strategia di R&D mirata a quei tumori in cui si riscontrano i maggiori bisogni dei pazienti, con particolare focus sulle targeted therapies”.
Il 20 settembre 2018, la EC ha concesso l’autorizzazione all’immissione in commercio della combinazione di encorafenib e binimetinib nel trattamento di pazienti adulti con melanoma non operabile o metastatico con mutazione BRAFV600, come rilevato da test validato.11,12 La decisione della EC è applicabile a tutti i 28 Stati membri dell’Unione europea e a Liechtenstein, Islanda e Norvegia.
Il 7 agosto 2018, la FDA (Food and Drug Administration) statunitense ha concesso la Breakthrough Therapy Designation a encorafenib, in combinazione con binimetinib e cetuximab, per il trattamento di pazienti con mCRC con mutazione BRAFV600E, rilevata da un test approvato dalla FDA, dopo insuccesso di una o due precedenti linee terapeutiche per la malattia in fase metastatica.13
La tripletta in combinazione di encorafenib, binimetinib e cetuximab nel trattamento dei pazienti con mCRC con mutazione BRAFV600E è in fase di sperimentazione e non è ancora approvata in Europa.
Il tumore del colon-retto
Nel mondo, il tumore del colon-retto rappresenta il terzo tumore più diffuso negli uomini e il secondo tra le donne, con circa 1,4 milioni di nuove diagnosi nel 2012. A livello globale, nel 2012, circa 694.000 decessi sono stati attribuiti al tumore del colon-retto.14 Negli Stati Uniti si stima che 140.250 pazienti abbiano ricevuto la diagnosi di tumore del colon o del retto nel 2018 e circa 50.000 siano deceduti per questa malattia.15 Si stima che le mutazioni di BRAF siano presenti circa nel 10%-15% dei pazienti con mCRC e rappresentano una prognosi sfavorevole per gli stessi.1–5 La mutazione V600 rappresenta la mutazione BRAF più comune e il rischio di mortalità nei pazienti con CRC con mutazione BRAFV600Eè più che doppio rispetto ai pazienti con mutazione BRAF wild type.1,10,16 Numerosi regimi di terapia contenenti irinotecan e cetuximab, in analogia con quanto somministrato nel braccio di controllo dello studio BEACON CRC, rappresentano la terapia standard in pazienti con mCRC con mutazione BRAFV600E, la cui malattia è progredita dopo una o due precedenti linee terapeutiche. Le pubblicazioni relative alla terapia standard riportano valori di ORR dal 4% all’8%, mPFS da 2 a 3 mesi e OS mediana da 4 a 6 mesi.
Lo studio BEACON CRC
BEACON CRC è uno studio globale randomizzato, in aperto, per valutare l’efficacia e la sicurezza di encorafenib, binimetinib e cetuximab nei pazienti con mCRC con mutazioneBRAFV600E che hanno mostrato progressione della malattia dopo uno o due precedenti terapie. BEACON CRC è il primo e unico studio di fase 3 disegnato per la valutazione di una terapia mirata di combinazione BRAF/MEK in pazienti con mCRC con mutazione BRAFV600E. Nella fase di safety lead-in (la valutazione preliminare di sicurezza), 30 pazienti sono stati trattati con la tripletta in combinazione (encorafenib 300 mg al giorno, binimetinib 45 mg x2 volte al giorno e cetuximab come da indicazioni). Dei 30 pazienti, 29 presentavano una mutazione BRAFV600. L’elevata instabilità microsatellitare (MSI-H), derivante da un difetto del ‘mismatch repair’ del DNA, è stata rilevata in un solo paziente. Come annunciato in precedenza, la combinazione in tripletta ha dimostrato buona tollerabilità, supportando l’avvio della parte di randomizzazione dello studio BEACON CRC, che è stata disegnata per valutare l’efficacia di encorafenib in combinazione con cetuximab con o senza binimetinib rispetto alla terapia contenente irinotecan e cetuximab. Nello studio BEACON CRC circa 615 pazienti sono stati randomizzati a ricevere 1:1:1 la tripletta in combinazione (encorafenib, binimetinib e erbitux), la doppietta in combinazione (encorafenib e cetuximab), oppure, nel braccio di controllo, terapia contenente irinotecan e cetuximab. Lo studio è stato emendato per includere un’analisi ad interim degli endpoint, compreso l’ORR. L’endpoint primario di sopravvivenza globale è il confronto della tripletta in combinazione rispetto al braccio di controllo. Gli endpoint secondari riguardano l’efficacia della doppietta in combinazione rispetto al braccio di controllo, e della tripletta in combinazione rispetto alla doppietta. Altri endpoint secondari includono PFS, durata della risposta, sicurezza e tollerabilità. Saranno valutati anche i dati sulla qualità della vita correlata allo stato salute. Lo studio è stato condotto in oltre 200 centri in America settentrionale e meridionale, Europa e regione Asia-Pacifico. Il reclutamento è stato completato nel 2018. Lo studio BEACON CRC è condotto con il supporto di Ono Pharmaceutical Co., Pierre Fabre e Merck KGaA, Darmstadt, Germania (il supporto riguarda le sedi al di fuori dell’America settentrionale).
Encorafenib e binimetinib
Encorafenib e binimetinib sono due piccole molecole che agiscono inibendo enzimi chiave nella via del segnale MAPK (RAS-RAF-MEK-ERK): encorafenib è un inibitore della chinasi BRAF e binimetinib è un inibitore della chinasi MEK. Entrambe le molecole sono principi attivi di farmaci per uso orale.
L’attivazione inappropriata di proteine in questa via cellulare è stata dimostrata in molti tumori tra cui il melanoma, il tumore del colon-retto, del polmone non a piccole cellule e altri.
In Europa la combinazione è approvata per i pazienti adulti con melanoma non operabile o metastatico con mutazione BRAFV600, rilevata da test validato. Il 27 giugno 2018, Array BioPharma Inc., partner di Pierre Fabre e detentore dei diritti esclusivi per questi farmaci negli Stati Uniti, ha annunciato l’approvazione della FDA (Food and Drug Administration) relativa alla combinazione di encorafenib e binimetinib nel trattamento del melanoma non operabile o metastatico con mutazione BRAFV600E oppure BRAFV600K, rilevata da un test approvato dalla FDA.18,19 Encorafenib non è indicato per il trattamento dei pazienti con melanoma BRAF wild type. Encorafenib e binimetinib hanno inoltre ottenuto l’approvazione regolatoria in Giappone. L’Agenzia regolatoria svizzera per i medicinali (Swissmedic) sta attualmente esaminando le richieste di autorizzazione all’immissione in commercio di encorafenib e binimetinib presentate da Pierre Fabre.
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