Artrite reumatoide, certolizumab efficace e sicuro nelle donne in età fertile: risultati di un’analisi del trial di fase C-axSpAnd sull’impiego del farmaco
I risultati di un’analisi post-hoc di alcuni dati del trial di fase C-axSpAnd sull’impiego di certolizumab pegol (CZP) in pazienti affetti da spondiloartrite assiale non radiografica (nr-axSpA) (1), presentati a Madrid nel corso del congresso EULAR, hanno dimostrato come i pazienti con una ridotta “anzianità di malattia” (<5 anni) abbiano presentato outcome migliori rispetto a quelli con durata di malattia maggiore.
Ciò suggerisce come la durata della sintomatologia, in aggiunta alla presenza di segni obiettivi di infiammazione, rappresenti un predittore indipendente di risposta al farmaco anti-TNF in questi pazienti, suffragandone un impiego più tempestivo rispetto a quanto fatto finora.
Razionale dello studio
I pazienti con spondiloartrite assiale (axSpA) sperimentano spesso un ritardo nella diagnosi e ciò, a sua volta, si traduce in un ritardo del trattamento.
CZP è un farmaco anti-TNF di provata efficacia in diverse poliartriti croniche (artrite reumatoide, artrite psoriasica e spondiloartriti), compresa la nr-axSpA .
In letteratura esistono da tempo osservazioni che hanno individuato nei segni obiettivi di infiammazione e in una durata più breve della sintomatologia dei predittori di risposta più favorevole ai farmaci anti-TNF in pazienti con axSpA e con nr-axSpA.
Fino ad ora, però, vi erano pochi dati a supporto di un ruolo indipendente della “anzianità di malattia” in pazienti con nr-axSpA con segni obiettivi di infiammazione.
Per colmare questo gap, è stata condotta un’analisi post-hoc dei dati del trial C-axSpAnd sull’impiego di CZP in pazienti con nr-axSpA stratificati in base alla durata dei sintomi all’inizio del trial (<5 vs >5 anni).
Disegno dello studio
Il trial C-axSpAnd è un trial multicentrico di fase 3, della durata di 3 anni, comprendente una prima fase, della durata di un anno, controllata vs. placebo (giunta a termine) e di una fase di estensione in aperto, della durata di 2 anni, tuttora in corso di svolgimento.
I pazienti con artrite reumatoide erano stati randomizzati, secondo uno schema 1:1, al trattamento con CZP (inizialmente 400 mg nel corso delle settimane 0, 2 e 4; poi 200 mg a cadenza quindicinale), in concomitanza con il top di trattamento con DMARDs.
I pazienti con artrite reumatoide inclusi nel trial avevano un’età superiore a 18 anni, con segni obiettivi di infiammazione (livelli elevati di proteina reattiva C e/o positività all’imaging a risonanza magnetica dell’articolazione sacroiliaca), durata dei sintomi maggiore di 12 mesi, diagnosi documentata di axSpA in base ai criteri ASAS ma non rispetto a quelli modificati di New York, e risposta insoddisfacente ad almeno 2 FANS.
Sono stati motivo di esclusione dal trial, invece, il riscontro di sacroileite radiografica soddisfacente i criteri di New York, l’esposizione pregressa a più di un farmaco anti-TNF o non respondere ad un trattamento pregresso con un altro farmaco di questa classe.
La durata mediana dei sintomi era pari a 4,9 anni (IQR:1-41,9) nei pazienti trattati con CZP e a 5,2 anni (IQR: 1,1-38,2) in quelli trattati con placebo.
Il 50,3% (80/159) dei pazienti trattati con CZP e il 48,7% (77/158) di quelli trattati con placebo aveva una durata della sintomatologia <5 anni.
Outcome considerati nell’analisi post-hoc
Gli outcome considerati, previa stratificazione dei pazienti in base alla durata dei sintomi (<5 vs. >5 anni) sono stati:
– il tasso di pazienti responder al trattamento [ASDAS-MI – miglioramento più elevato]; ASAS40 [miglioramento di almeno il 40% dell’outcome]; ASAS-PR [pazienti in remissione parziale]
– la proporzione di pazienti che ha raggiunto l’assenza di attività di malattia o un’attività di malattia ridotta (ASDAS-ID/LD)
– la valutazione dell’indice BASDAI (indice composito di malattia che valuta il dolore ed il fastidio avvertiti dal paziente nel corso dell’ultima settimana)
Risultati principali
Fino ad un anno, i tassi di risposta ASDAS-MI e ASAS40 sono risultati significativamente più elevati, a tutti i timepoint previsti dal protocollo del trial, nei pazienti trattati con CZP con durata più breve della sintomatologia rispetto a quelli con malattia di più lungo corso trattati con il farmaco anti-TNF (fig.1).
Inoltre, i dati a 12 settimane e ad un anno hanno documentato un maggior numero di pazienti che ha raggiunto un’attività di malattia ridotta (ASDAS-LD) o assente (ASDAS-ID) tra quelli trattati con CZP che avevano una durata della sintomatologia più breve rispetto a quelli trattati con il farmaco ma con malattia di più lungo corso (fig. 2).
Trand simili sono stati documentati anche per quanto riguarda la risposta parziale al trattamento (ASAS-PR) e il punteggio BASDAI. Quanto ai pazienti del gruppo placebo, invece, le risposte sono state inferiori al gruppo di trattamento con CTZ.
Dunque, i pazienti con artrite reumatoide trattati con CZP con durata più breve della sintomatologia sono quelli che traggono il miglior beneficio dalla terapia, in termini di segni e sintomi di nr-axSpA, rispetto a quelli con malattia di più lungo corso (fig. 3).
Le implicazioni dello studio
Il trattamento delle diverse forme di spondiloartrite (radiografica e non) risponde a delle differenze di genere, in termini di ritardo diagnostico: è stato osservato, infatti, come nell’intervallo che intercorre tra l’insorgenza di spondiloartrite e la sua diagnosi in reumatologia, le pazienti di sesso femminile non ricevano diagnosi di malattia e sperimentino, al contrario, un ritardo della diagnosi molto più frequentemente rispetto ai pazienti di sesso maschile.
Non solo: in base ad alcuni studi, esisterebbe anche una differenza di genere nella prevalenza della forma radiografica o non radiografica di malattia, dato che le pazienti di sesso femminile presentano più frequentemente la malattia non radiografica rispetto ai pazienti di sesso femminile (rapporto 2:1 tra i sessi), mentre per la forma radiografica il rapporto è invertito.
Ciò si spiega con il fatto che molti clinici percepiscono ancora la forma non radiografica di artrite reumatoide come una patologia di dignità e rilievo inferiori rispetto alla forma radiografica, cosa che non risponde al vero perchè, come si evidenzia nello studio, il trattamento di background con DMARDs non è stato in grado di risolvere la patologia, mentre il ricorso tempestivo al farmaco biologico ha migliorato significativamente gli outcome di malattia.
I risultati di questa analisi post-hoc, pertanto, non solo suffragano la superiore efficacia di CTZ in pazienti con nr-axSpA con durata della sintomatologia più breve – ribaltando il concetto di alcuni clinici secondo i quali questa patologia, essendo percepita come meno grave della forma radiografica (per l’assenza di danno strutturale) non necessiti di trattamento con farmaci biologici e, pertanto, possa essere controllata da farmaci non biologici – ma aprono una finestra di opportunità di trattamento soprattutto nelle pazienti giovani e di sesso femminile (più frequentemente affette da nr-axSpA), spesso diagnosticate in ritardo e sottotrattate.