Fibrosi cistica, ivacaftor efficace e sicuro anche in pazienti con mutazioni gating diverse da G551D e malattia polmonare severa
Il trattamento con ivacaftor è efficace e sicuro anche in pazienti con fibrosi cistica (FC) con malattia polmonare severa e mutazioni gating diverse da G551D. Queste le conclusioni di uno studio retrospettivo italiano pubblicato su Pediatric Pulmonology, da confermare in studi più ampi e di intervento, che suggeriscono un possibile ampliamento della platea di pazienti che potrebbero trarre beneficio dal trattamento, normalmente esclusi dai trial clinici di fase 3.
Informazioni sulla fibrosi cistica e ivacaftor
La Fibrosi Cistica (FC) è una rara malattia genetica potenzialmente letale che colpisce circa 75.000 persone in Nord America, Europa e Australia, tra cui circa 6000 persone in Italia. E’ causata da una proteina regolatrice della conduttanza transmembrana della fibrosi cistica (CFTR) difettosa o mancante, derivante da mutazioni nel gene CFTR. I bambini devono ereditare due geni CFTR difettosi – uno da ogni genitore – per avere la FC. Ci sono più di 1.900 mutazioni note nel gene CFTR. Alcune di queste mutazioni, che possono essere determinate da un test genetico, portano alla FC determinando un numero inferiore al normale di canali della proteina CFTR sulla superficie cellulare, o canali non funzionanti.
L’assenza di una proteina CFTR funzionante comporta un ridotto flusso ionico all’interno e all’esterno della cellula in una serie di organi, compresi i polmoni. In conseguenza di ciò, delle secrezioni mucose spesse ed eccessivamente viscose si accumulano e bloccano i passaggi in molti organi, in particolare nei polmoni, causando una varietà di sintomi, tra cui infiammazione polmonare cronica, infezioni ricorrenti e danni progressivi ai polmoni. La causa più comune di morte tra le persone affette da fibrosi cistica è la malattia polmonare, che deriva da infezioni ricorrenti e infiammazione polmonare cronica.
Ivacaftor è tecnicamente definito come “farmaco potenziatore”. Il suo compito è quello di aiutare la proteina difettosa CFTR a funzionare più regolarmente nei soggetti con le mutazioni a carico del gene CFTR (mutazione di classe III o di gating).
Ivacaftor era stato originariamente approvato dall’ente regolatorio statunitense nel 2012 nei pazienti con fibrosi cistica di età uguale o superiore a 6 anni, portatori della mutazione G551D a livello del gene CFTR.
A febbraio del 2014, invece, l’indicazione d’impiego è stata estesa, per la prima volta, per coprire 8 mutazioni aggiuntive in grado di stimolare l’insorgenza di FC. Secondo stime di allora, si riteneva che 1.200 persone, pari al 4% dei 30.000 pazienti USA affetti da FC, fossero portatrici delle mutazioni geniche summenzionate, oggetto dell’estensione di indicazione del farmaco.
Due anni fa, invece, FDA ha ampliato le possibilità d’impiego di questo farmaco, prevedendone l’utilizzo in pazienti di età uguale o superiore a 2 anni, portatori di 23 mutazioni aggiuntive a carico del gene CFTR, portando a 33 il numero totale delle mutazioni coperte dal farmaco.
Lo studio
L’efficacia di ivacaftor è stata valutata prevalentemente in pazienti con fibrosi cistica con mutazioni gating e malattia polmonare severa, portatori della mutazione G551D (2-5).
Una percentuale significativa di pazienti, ricordano i ricercatori, si caratterizza per un coinvolgimento polmonare severo di malattia, ma questi pazienti sono solitamente esclusi dai trial clinici di fase 3, ragion per cui, fino ad ora, non esistevano dati che confermassero pienamente l’efficacia di ivacaftor in questa particolare popolazione di pazienti.
Su questi presupposti è stato disegnato il nuovo studio, di natura osservazionale e retrospettiva, che ha passato in rassegna i dati relativi a 13 pazienti con FC (6 pazienti di sesso maschile, età media: 29 anni), derivati da un programma di uso compassionevole del farmaco avviato dall’azienda produttrice, prima della sua approvazione ufficiale, condotto in pazienti con caratteristiche cliniche nettamente differenti rispetto a quelli arruolati nei trial clinici registrativi (pazienti con mutazione gating diversa da G551D, meno rappresentata nel nostro Paese, e seria compromissione della funzione respiratoria (ppFEV1<40%) e/o tendenza a rapido peggioramento e/o in lista d’attesa per trapianto polmonare).
I ricercatori hanno analizzato alcuni dati clinici, quale le misurazioni di funzione polmonare, i risultati al test della deambulazione in 6 minuti (6MWT, che valuta la capacità di esercizio e l’endurance), il peso, l’altezza e un test del sudore che misura la concentrazione di cloro durante la traspirazione. Questi dati sono stati raccolti un anno prima e dopo l’avvio del trattamento con ivacaftor, somministrato per una media di 320 giorni.
I risultati
Dall’analisi dei dati ad un anno dall’inizio d’impiego di ivacaftor è emerso un incremento medio della ppFEV1 dal 35,1% al 46,6%, corrispondente ad un incremento assoluto della funzione polmonare dell’11,5%. Non solo: si è avuto anche un miglioramento della capacità di deambulazione, con un incremento del cammino percorso al test 6MWT da 535,1 metri a 611,6 metri.
Inoltre, si è avuta una riduzione statisticamente significativa degli episodi di riacutizzazione polmonare, scesi da 57 a 28 episodi ad un anno di trattamento. Inoltre, il 38,5% dei pazienti dello studio (5 su 13) è andato incontro ad assenza di riacutizzazioni polmonari dopo un anno di trattamento.
I ricercatori hanno anche osservato un incremento marcato del peso corporeo dei pazienti, che è passato da 52,7 kg a 55,6 kg, mentre i risultati del test del sudore hanno mostrato che la concentrazione di cloro traspirato si è ridotta in modo statisticamente significativo, passando da 99,5 mmol/l a 39,3 mmol/l dopo un anno di trattamento, un valore chiaramente al di sotto della soglia di 60 mmol/l utilizzata per porre diagnosi di FC.
I prossimi passi
Nonostante la ridotta numerosità del campione di pazienti considerato e la natura osservazionale e retrospettiva dello studio, (tutti fattori che comportano la necessità di verificare questi risultati preliminari in studi di più ampie dimensioni e di intervento), i ricercatori hanno sottolineato l’efficacia e la sicurezza del trattamento con ivacaftor su un ampio spettro di parametri clinici in pazienti portato di mutazioni gating diverse da G551D e malattia polmonare severa. Ciò suggerisce un possibile ampliamento futuro dello spettro di pazienti con fibrosi cistica e malattia polmonare severa, attualmente esclusi dai benefici potenziali di questo trattamento perchè non inclusi negli studi registrativi.