Il CHMP, il Comitato per i medicinali per uso umano dell’Agenzia Europea del Farmaco, ha raccomandato l’autorizzazione di commercializzazione per larotrectinib
Il Comitato per i medicinali per uso umano (CHMP) dell’Agenzia Europea del Farmaco ha raccomandato l’autorizzazione di commercializzazione per larotrectinib, sviluppato da Bayer, in Europa. L’indicazione raccomandata è per il trattamento di pazienti adulti e pediatrici con tumori solidi caratterizzati da una fusione genica del recettore della tirosin chinasi neurotrofica (NTRK), con malattia localmente avanzata, metastatica o quando la resezione chirurgica comporterebbe morbilità grave, e che non abbiano altre opzioni terapeutiche soddisfacenti.
Dopo il via libera del CHMP La decisione finale della Commissione Europea sull’autorizzazione alla commercializzazione è attesa nei prossimi mesi. Larotrectinib, primo nella classe degli inibitori orali di TRK, specificamente sviluppato per trattare tumori che hanno una fusione genica di NTRK, sarà il primo trattamento a ricevere un’indicazione tumore-agnostica nell’Unione Europea. Larotrectinib è già approvato negli Stati Uniti, in Brasile e in Canada.
La raccomandazione del CHMP si basa su un insieme di dati da studi clinici di 102 pazienti (di cui 93 dalla popolazione di analisi primaria e 9 con tumori primari del sistema nervoso centrale,) inclusi negli studi di fase I in adulti, NAVIGATE di fase II in adulti e adolescenti e SCOUT di fase I/II in pazienti pediatrici che hanno mostrato un alto tasso di risposte, durature e rapide con larotrectinib.
I risultati dalla popolazione coinvolta nell’analisi primaria hanno dimostrato un tasso di risposta globale (ORR) del 72% (IC 95%: 62-81), che includeva un tasso di risposte complete (CR) del 16% e di risposte parziali (PR) del 55%. In un’ulteriore analisi che includeva i pazienti con tumori primari del sistema nervoso centrale, la ORR globale è risultata del 67% (IC 95%: 57-76) che comprendeva il 15% di CR e il 51% di PR.
Nel gruppo di analisi primaria, la durata mediana della risposta non era stata raggiunta al momento dell’analisi; le risposte variavano da 1,6+ mesi a 38,7+ mesi e il 75% dei pazienti ha manifestato una risposta della durata uguale o superiore a 12 mesi. Il 88% dei pazienti (IC 95%: 81-95) trattati era vivo a un anno dall’inizio della terapia. La sopravvivenza libera da progressione mediana non era stata raggiunta al momento dell’analisi. La sicurezza di larotrectinib è stata valutata in 125 pazienti con una fusione genica NTRK.
La maggior parte degli eventi avversi era di grado 1 o 2; il 3% dei pazienti ha dovuto interrompere il trattamento per eventi avversi emersi durante la terapia. Una riduzione della dose nella popolazione target (n = 125) è stata riportata in 19 pazienti (15%), di cui 10 (8%) per eventi avversi. La maggioranza degli eventi avversi che ha portato alla riduzione della dose si è verificata entro i primi tre mesi di terapia.
Il tumore con fusione genica TRK è raro nel complesso, colpisce non più di poche migliaia di pazienti in tutta Europa ogni anno. Interessa sia bambini che adulti e si manifesta con frequenza variabile. Negli studi clinici, è stato esaminato in 29 diverse istologie di tumori solidi, inclusi quelli del polmone, della tiroide, nel melanoma, nei tumori gastrointestinali stromali, nel tumore del colon, nei sarcomi dei tessuti molli, tumori delle ghiandole salivari e nel fibrosarcoma infantile. Larotrectinib è un inibitore TRK orale altamente selettivo che ha come target le proteine TRK che favoriscono la diffusione e la crescita del tumore, indipendentemente dall’organo di origine. Larotrectinib ha mostrato efficacia in tumori primari del sistema nervoso centrale, così come in pazienti con metastasi cerebrali, in età e istologie tumorali diverse.
“Questa opinione positiva del CHMP per la prima terapia introdotta in Europa con indicazione tumore-agnostica segna un importante passo avanti che permette l’accesso ad un farmaco di precisione, primo nel suo genere, per bambini e adulti con tumore caratterizzato da fusione genica TRK, in tutta Europa”, ha affermato il Dr Scott Z Fields, Senior Vice President and Head of Oncology Development in Bayer. “Larotrectinib è stato sviluppato appositamente per questi tumori indipendentemente dal tipo e dall’età e ha la potenzialità di migliorare significativamente gli esiti del trattamento indipendentemente dal tipo di tumore o dall’età dei pazienti. Man mano che i ricercatori acquisiscono maggiori informazioni sulla genomica dei tumori, diviene più importante assicurare un ampio accesso ai test genomici per permettere ai pazienti oncologici che potenzialmente possono beneficiare dei farmaci di precisione di essere identificati e trattati. E questo ci permette di superare l’approccio della terapia di tipo ‘one-size fits all'” (“unica per tutti”)
L’esame chiave per identificare quei pazienti che più di altri potrebbero beneficiare dal trattamento con larotrectinib è un test di alta qualità per NTRK. Solo test specifici possono identificare le fusioni geniche NTRK o le proteine di fusione TRK. L’immunoistochimica (IHC) è uno strumento utile per lo screening; tuttavia, l’IHC rileva sia l’espressione di proteina TRK ‘wild-type’ che quella di fusione, quindi i risultati positivi devono essere confermati da un test di sequenziamento di prossima generazione (NGS). I pazienti eleggibili al trattamento con larotrectinib dovrebbero quindi essere selezionati sulla base della presenza di una fusione genica NTRK nella loro massa tumorale.
Larotrectinib
Larotrectinib è stato approvato dalla Food and Drug Administration (FDA) statunitense nel mese di novembre 2018 per il trattamento di pazienti adulti e pediatrici con tumore che presentano una fusione genica di NTRK neurotrofica, senza mutazione di resistenza acquisita nota, metastatico o o quando la resezione chirurgica comporterebbe morbilità grave, e che non dispongono di trattamenti alternativi soddisfacenti o hanno manifestato una progressione in seguito al trattamento. Negli Stati Uniti, larotrectinib è stato approvato con approvazione accelerata sulla base del tasso di risposta globale e della durata della risposta. Il mantenimento dell’approvazione per tale indicazione può essere subordinato alla verifica e alla descrizione del beneficio clinico negli studi di conferma. Larotrectinib ha anche ricevuto l’approvazione regolatoria in Brasile e Canada. Le sottomissioni regolatorie in altri Stati sono in corso o pianificate.
Come riportato nei dati recentemente presentati all’ASCO 2019 che hanno incluso in totale 139 pazienti da tre studi clinici (riportati sopra) per un follow-up mediano di 17,2 mesi, larotrectinib presenta il più ampio database e il più lungo follow-up di ogni altro inibitore di TRK.
In seguito all’acquisizione di Loxo Oncology da parte di Eli Lilly and Company nel mese di febbraio 2019, Bayer ha ottenuto i diritti di licenza esclusiva per lo sviluppo e la commercializzazione globale, anche negli Stati Uniti, di larotrectinib e dell’inibitore TRK sperimentale BAY 2731954 (in precedenza LOXO-195) in fase di sviluppo clinico.
Tumori con fusione TRK
Un tumore con fusione NTRK si riscontra quando un gene di NTRK si fonde con un altro gene non correlato, generando una proteina TRK alterata. La proteina alterata, o proteina di fusione TRK, diventa costitutivamente attiva o sovraespressa e determina una segnalazione a cascata.
Queste proteine di fusione TRK agiscono come fattori oncogenici che favoriscono la proliferazione e la sopravvivenza cellulare, dando luogo a tumori con fusione TRK, indipendentemente dalla loro origine nell’organismo. I tumori con fusione NTRK non si limitano a determinati istotipi e possono interessare qualsiasi sede dell’organismo. Si manifestano nello scenario di diversi tumori solidi in pazienti adulti e pediatrici caratterizzati da una frequenza variabile, inclusi tumori del polmone, tumori della tiroide, tumori gastrointestinali (del colon, colangiocarcinoma, del pancreas e dell’appendice), sarcomi, tumori del SNC (glioma e glioblastoma), tumori delle ghiandole salivari (carcinoma secretorio simil mammario) e tumori pediatrici (fibrosarcoma infantile e sarcoma dei tessuti molli).2