Iperossaluria secondaria, riduzione dell’ossalato con il farmaco sperimentale ALLN-177: la terapia enzimatica orale si è dimostrata efficace e ben tollerabile in un recente studio
La funzione biologica dell’ossalato non è stata ancora identificata, ma è noto che danneggi i reni quando presente in quantità eccessive: questa condizione è chiamata iperossaluria. L’ossalato è un prodotto finale, endogeno, del normale metabolismo cellulare, e viene anche assorbito dal tratto gastrointestinale tramite l’alimentazione. Gli esseri umani, però, non hanno la capacità innata di digerire questa sostanza e dipendono principalmente dall’escrezione renale per eliminarlo dal corpo.
Esistono due tipi di iperossaluria: primitiva (o primaria) e secondaria. La forma primitiva è dovuta a un difetto genetico che provoca una sovrapproduzione di ossalato da parte del fegato, mentre la secondaria deriva da un eccessivo assorbimento di ossalato dalla dieta. Per nessuna di queste due forme esiste una terapia farmacologica approvata, e le opzioni di trattamento esistenti generalmente non sono specifiche.
La ricerca, però, non sta trascurando questa malattia ultra-rara: se per l’iperossaluria primitiva di tipo 1 è in avanzata fase di sperimentazione il farmaco lumasiran prodotto da Alnylam, per la forma secondarial’azienda statunitense Allena Pharmaceuticals sta valutando il potenziale della molecola ALLN-177, una terapia enzimatica somministrata per via orale, specifica per ridurre l’escrezione di ossalato urinario.
L’iperossaluria secondaria è ulteriormente classificata in enterica o idiopatica. La prima forma, la più grave, deriva da un disturbo gastrointestinale sottostante, cronico e irreversibile, associato a malassorbimento, quali complicanze della chirurgia bariatrica o malattia di Crohn, che predispone i pazienti all’assorbimento eccessivo di ossalato. Nella forma idiopatica, invece, la causa sottostante è sconosciuta.
Nello studio in aperto, di Fase II, che ha indagato la sicurezza e l’efficacia di ALLN-177, sono stati arruolati pazienti con entrambe le forme: 5 con iperossaluria enterica e 11 con iperossaluria idiopatica. Tutti i 16 partecipanti, maschi e femmine con più di 18 anni, avevano anche una storia recente di calcoli renali, e nel corso dello studio hanno proseguito la loro dieta e le terapie abituali.
Durante un periodo di riferimento di tre giorni, sono stati effettuati due esami delle urine nelle 24 ore, seguite da un periodo di trattamento di quattro giorni con ALLN-177 (7.500 unità per pasto, tre volte al giorno), da un terzo esame delle urine nelle 24 ore, e da un quarto nel follow-up. Nel corso del trial sono state eseguite anche delle frequenti indagini sulla dieta, dalle quali è emerso che l’assunzione alimentare giornaliera di ossalato, calcio e liquidi, non è variata nel corso dello studio.
Come riporta la rivista scientifica International Urology and Nephrology, il farmaco è stato ben tollerato: nove pazienti (il 56,3%) hanno riportato eventi avversi, ma tutti di gravità lieve o moderata, e nessuno di questi ha portato alla cessazione del trattamento o al ritiro dallo studio. Con la terapia, l’ossalato urinario complessivo (l’endpoint primario) è diminuito in media da 77,7 a 63,7 mg in 24 ore, con una riduzione media di 14 mg in 24 ore. Anche il rapporto di sovrasaturazione urinaria relativo all’ossalato di calcio nella popolazione complessiva è diminuito in media da 11,3 a 8,8: questa differenza era dovuta alla sola riduzione dell’ossalato, e non da altri parametri urinari. Risultati positivi, che forniscono un buon motivo per avviare uno studio su una più ampia popolazione di pazienti.