Tumori con fusione genica TRK: con larotrectinib alto tasso di risposte durature di quasi tre anni in bambini e adulti
Dati clinici aggiornati su larotrectinib in pazienti adulti e pediatrici con tumore caratterizzato da fusione genica TRK mostrano una elevata efficacia, con un tasso di risposta globale (ORR) del 79% (IC 95%: 72-85), il 16% di risposte complete (n = 24) e il 63% di risposte parziali (n = 97). Questi risultati, che si basano su 153 pazienti valutabili al cut-off dei dati del 19 febbraio 2019, rappresentano il più numeroso gruppo di pazienti trattati con un inibitore di TRK con il più lungo follow-up.
Tra i pazienti che presentavano risposte confermate (n = 108), le risposte venivano mantenute con una durata mediana di risposta di quasi tre anni (35,2 mesi; IC 95%: 22,8-non stimato).1 Nel dataset integrato (n = 159), la sopravvivenza mediana libera da progressione era di 28,3 mesi (IC 95%: 22,1-non stimato) e la sopravvivenza globale mediana era di 44,4 mesi (IC 95%: 36,5-non stimato), con l’88% (IC 95%: 83-94) dei pazienti ancora in vita dopo un anno dall’inizio della terapia. Questi dati sono stati presentati in una poster discussion al 44° Congresso della Società Europea di Oncologia Medica (European Society for Medical Oncology, ESMO) a Barcellona.
“Larotrectinib conferma che i trattamenti di oncologia di precisione possano offrire efficacia e sicurezza significativa e duratura”, ha affermato Ulrik Lassen, MD, PhD, Head of the Department of Oncology, Rigshospitalet, Copenhagen. “È sorprendente osservare come vengano mantenuti i tassi di risposta di larotrectinib e la durata del trattamento, pur aumentando il numero di pazienti trattati, affetti da un’ampia gamma di istotipi tumorali e di diverse età. Questo dimostra l’importanza del testare le alterazioni genomiche, come le fusioni del gene NTRK, nei nostri pazienti”.
In una sottoanalisi dal dataset integrato, larotrectinib ha mostrato un ORR elevato pari al 75% nei tumori solidi con metastasi cerebrali (n = 12).1 L’attività di larotrectinib è stata precedentemente descritta nei tumori primitivi del SNC (ASCO 2019, Drilon et al.). I tumori del SNC sono aggressivi, e larotrectinib ha consentito di ottenere un controllo della malattia prolungato nel tempo in questa popolazione di pazienti.
I dati di sicurezza presentati al Congresso ESMO 2019 comprendevano l’intero database di sicurezza di larotrectinib nei pazienti oncologici (n = 260), e hanno confermato un profilo di sicurezza favorevole anche con l’aumentare della popolazione di pazienti trattata. La maggioranza degli eventi avversi riportati era di grado 1 o 2. Nessun evento avverso di grado 3 o 4, correlato al trattamento, si è manifestato in più del 3% dei pazienti e nessun decesso correlato al trattamento è stato riportato.1
“Con una popolazione di pazienti che è ora tre volte quella dell’analisi iniziale, larotrectinib continua a dimostrare un’efficacia impressionante”, ha riferito Scott Z. Fields, M.D., vice presidente senior e responsabile dello Sviluppo oncologico nella divisione Pharmaceuticals di Bayer. “Ci siamo impegnati a rendere disponibile larotrectinib per tutti i pazienti nel mondo, come dimostrano le recenti approvazioni regolatorie in molteplici mercati globali”.
Il 19 settembre 2019, la Commissione Europea ha rilasciato l’autorizzazione alla commercializzazione nell’ambito dell’Unione Europea di larotrectinib, rendendola la prima approvazione con indicazione tumore-agnostica nell’Unione Europea. Larotrectinib è già approvato negli Stati Uniti, in Canada e Brasile, ma ulteriori sottomissioni in altre parti del mondo sono in corso o pianificate.
Larotrectinib
Larotrectinib è stato approvato dalla Commissione Europea a settembre 2019 per il trattamento di pazienti adulti e pediatrici con tumori solidi che presentino una fusione del gene per il recettore della tirosin chinasi neurotrofica (NTRK), con malattia localmente avanzata, metastatica, o nei quali la resezione chirurgica possa causare grave morbidità, e quelli che non hanno opzioni di trattamento soddisfacenti. Larotrectinib ha ricevuto l’approvazione regolatoria anche negli Stati Uniti, in Brasile e Canada. Le sottomissioni regolatorie in altri Paesi sono in corso o pianificate.
In seguito all’acquisizione di Loxo Oncology da parte di Eli Lilly Company, a febbraio 2019, Bayer ha ottenuto i diritti di licenza esclusiva per lo sviluppo e la commercializzazione in tutto il mondo, anche negli Stati Uniti, di larotrectinib e dell’inibitore TRK sperimentale BAY 2731954 (in precedenza LOXO-195) in fase di sviluppo clinico.
Tumori con fusione TRK
Un tumore con fusione TRK si riscontra quando un gene di NTRK si fonde con un altro gene non correlato, generando una proteina TRK alterata.3 La proteina alterata, o proteina di fusione TRK, diventa costitutivamente attiva o sovraespressa, determinando l’attivazione delle vie di segnalazione a valle.3 Queste proteine di fusione TRK agiscono come fattori oncogenici che favoriscono la proliferazione e la sopravvivenza cellulare, dando luogo a tumori con fusione TRK, indipendentemente dalla loro origine nell’organismo.3 I tumori con fusione TRK non si limitano a specifici istotipi ma possono interessare qualsiasi sede dell’organismo.3 Si manifestano in diverse forme tumorali solide in pazienti adulti e pediatrici, inclusi tumori del polmone, della tiroide, gastrointestinali (colon, colangiocarcinoma, pancreas e appendice), sarcomi, tumori del SNC (glioma e glioblastoma), delle ghiandole salivari (carcinoma secretorio simil mammario) e tumori pediatrici (fibrosarcoma infantile e sarcoma dei tessuti molli), e sono caratterizzati da una frequenza variabile.3.4
L’impegno di Bayer in Oncologia
Bayer è impegnata a fornire soluzioni per una vita migliore sviluppando un portafoglio di trattamenti innovativi. Il franchise oncologico di Bayer si è ampliato a sei prodotti attualmente in commercio e diversi altri asset in varie fasi di sviluppo clinico. Insieme, questi prodotti riflettono l’approccio dell’azienda alla ricerca, focalizzata su bersagli e processi cellulari con il potenziale di influenzare il trattamento dei tumori.
Bibliografia
1 Hyman, David M., van Tilburg, Cornelis M., Albert, Catherine M., et al. Durability of response with larotrectinib in adult and pediatric patients with TRK fusion cancer. European Society of Clinical Oncology 2019; September 28, 2019. Barcelona, Spain. Abstract 445PD.
2 Drilon A, Laetsch TW, Kummar S et al. Efficacy of Larotrectinib in TRK Fusion-Positive Cancers in Adults and Children; N Engl J Med. 2018 Feb 22;378(8):731-739. doi: 10.1056/NEJMoa1714448
3 Vitrakvi® (larotrectinib) capsules and solution for oral use [Prescribing Information]. Whippany, NJ: Bayer HealthCare Pharmaceuticals, Inc.; July 2019.
4 Vaishnavi A, Le AT, Doebele RC. TRKing down an old oncogene in a new era of targeted therapy. Cancer Discov. 2015;5(1):25-34.