Sindrome DICER1: una malattia rara che provoca tumori rari. All’origine c’è una mutazione che danneggia la formazione dei microRNA
Avete presente quando, tentando una riparazione all’impianto elettrico di casa vostra, tagliate il filo sbagliato innescando un cortocircuito che lascia al buio tutto il quartiere? Ebbene, la mutazione del gene DICER1 è il filo sbagliato e la sindrome ad esso collegata è il black out: solo che, quando si parla di mutazioni – e delle loro conseguenze – il black out spesso prende le forme di un tumore: infatti, la sindrome DICER1 è una rara condizione che predispone all’insorgenza di vari tumori rari che si manifestano sostanzialmente nei bambini e negli adolescenti a danno di più organi.
Su questa sindrome non si hanno molte informazioni, dal momento che le prime ricerche che la riguardano sono state pubblicate solo nel 1996 e, soprattutto, non esiste una sintomatologia specifica ad essa riconducibile, perché la mutazione predispone a tanti tumori, ognuno con caratteristiche proprie. La lista è piuttosto lunga e comprende il carcinoma sarcomatoide del polmone, il blastoma pleuropolmonare, i tumori a cellule di Sertoli-Leydig, il rabdomiosarcoma embrionale, il carcinoma della tiroide e il gozzo multinodulare, il nefroma cistico multiloculare, il sarcoma anaplastico del rene, l’amartoma condraomatoso e diverse altre forme tumorali a carico del sistema nervoso, ben descritte in un recente articolo apparso sulla rivista Acta Neurologica. Non tutte queste forme tumorali sono di origine maligna, ma di certo gli organi potenzialmente intaccati non sono pochi: cervello, tiroide, ovaio, testicolo, rene, solo per citare i principali. Occorre capire, dunque, in che modo le mutazioni che danneggiano il gene DICER1 possano collegarli tutti.
“DICER1 è un gene che codifica per una endoribonucleasi di tipo III, una proteina aspecifica che interviene nella formazione dei microRNA”, spiega il prof. Giuseppe Novelli, Rettore dell’Università degli Studi di Roma Tor Vergata. “Il punto cruciale è che non interviene nella formazione di un solo tipo di microRNA ma di tutti i tipi di microRNA dell’organismo, i quali svolgono la loro funzione in vari organi e tessuti, a partire dalle fasi di differenziamento fino a quelle di specializzazioni”. La cifra distintiva di questa sindrome è quindi la genericità. “Non esiste una selettività che favorisca una specifica selezione di cloni e questo implica un coinvolgimento a più livelli” – prosegue Novelli – “A seconda del tipo di microRNA di cui l’organismo ha bisogno ma che, a causa della mutazione, non può produrre si può generare un tumore o l’altro”. Ecco dunque come il danneggiamento di un unico gene può comportare una reazione in così tante aree del corpo. La questione però rischia di essere più contorta.
Infatti, se è riconosciuto che la proteina DICER1, quando mancante o mutata, suggerisce la presenza della sindrome DICER1, va detto che i tumori originati dalla sua mancanza possono essere dovuti anche ad altre mutazioni a danno di altri geni. Per tale ragione non si può parlare di un insieme di sintomi a questa specificamente riconducibili. “La diagnosi della malattia è clinica”, precisa Novelli. “Ci si avvale, come per la maggior parte dei tumori, di ecografie, della TAC e della risonanza magnetica nucleare. Il concetto cardine è che partendo da uno stadio di indeterminatezza si può arrivare a diagnosticare un tumore rarissimo e, a questo punto, si sospetta il coinvolgimento del gene DICER1. Per tale ragione, di recente e insieme ad altri geni, nei nuovi pannelli di geni o oncosoppressori candidati allo screening per molti tumori è stato inserito anche DICER1. Si tratta di pannelli ormai di uso commerciale che, soprattutto per i tumori cerebrali, racchiudono vari geni che devono essere analizzati, perché collegati ad alcune forme tumorali”.
La sindrome DICER1 viene ereditata per via autosomica dominante ma, come riassunto in un articolo pubblicato sulla rivista Cancers, è stato dimostrato che ad essa può essere applicata l’ipotesi genetica dei ‘due colpi’, che suggerisce che un individuo debba riportare due mutazioni in due alleli per originare una patologia e che spiegherebbe bene i meccanismi molecolari di inattivazione di un gene oncosoppressore, quale è appunto DICER1. E questo è uno dei motivi per cui è molto difficile individuare e fare diagnosi di tale sindrome.
“È chiaro che questo è un gene fondamentale ed è anche uno dei target della metformina, un farmaco piuttosto diffuso contro il diabete”, aggiunge Novelli all’Osservatorio Malattie Rare. “Non molto tempo fa, infatti, alla metamorfina è stata riconosciuta un’attività antitumorale che sarebbe connessa anche all’aumento dell’attività di DICER1. Ciò significa che maggiore è il livello di DICER1 e maggiori sarebbero le possibilità di essere protetti dai tumori”. Tuttavia, pur se alcuni pazienti con mutazione in DICER1 trattati con ataluren sembrano avere goduto di un beneficio dal farmaco, ad oggi, non esistono trattamenti specifici. Ecco perché studi come quello che riguarda la metformina rappresentano una prima importante indicazione che potrebbe condurre a nuovi target di studio antitumorali e in futuro, ci si augura, a nuovi farmaci.