Emicrania acuta: Ubrogepant efficace in fase 3 nel trattamento acuto del singolo attacco secondo i risultati dello studio ACHIEVE II
Ubrogepant, un antagonista recettoriale del peptide correlato al gene della calcitonina orale (CGRP) per il trattamento dell’emicrania acuta, ha raggiunto entrambi i suoi endpoint primari di efficacia nello studio ACHIEVE II di fase 3 – i cui risultati sono stati pubblicati su “JAMA” – per il trattamento acuto di un singolo attacco di emicrania.
I risultati dello studio ACHIEVE II
I tassi di libertà del dolore a 2 ore erano significativamente maggiori con ubrogepant 50 mg (21,8%) o 25 mg (20,7%) rispetto al placebo (14,3%), scrivono gli autori, guidati da Richard Lipton, del Montefiore Headache Center presso l’Albert Einstein College of Medicine di New York. Inoltre, i tassi di libertà a 2 ore dal sintomo più fastidioso associato all’emicrania – fotofobia, fonofobia o nausea – erano significativamente maggiori con la dose da 50 mg (38,9%), ma non con la dose da 25 mg (34,1 %), rispetto al placebo (27,4%).
Ubrogepant è un agente gepante a piccola molecola che blocca il recettore CGRP, inibendo un percorso noto per svolgere un ruolo nella fisiopatologia dell’emicrania e «fornirà un’opzione di trattamento acuta per milioni di persone con emicrania che non rispondono ai triptani o non possono assumerli» dichiarano i ricercatori. In effetti, seppure i triptani siano stati ampiamente prescritti per il trattamento dell’emicrania acuta per molti anni, alcuni pazienti non possono usarli a causa di controindicazioni cardiovascolari.
«Una volta ritenevamo che i farmaci specifici per l’emicrania dovessero restringere i vasi sanguigni per essere efficaci, basandoci sulla teoria vascolare dell’emicrania» fanno notare Lipton e colleghi. «I derivati dell’ergot e i triptani restringono i vasi sanguigni. I gepanti invece non li restringono». L’efficacia dei gepanti è dunque un altro elemento che pone fine alla teoria vascolare dell’emicrania.
Studiati quasi 1.700 pazienti in un centinaio di cliniche negli Stati Uniti
ACHIEVE II è stato condotto in 99 cliniche di cura primaria e di ricerca negli Stati Uniti dall’agosto 2016 al febbraio 2018. I ricercatori hanno randomizzato 1.686 adulti con emicrania con o senza aura che hanno avuto da 2 a 8 attacchi di emicrania al mese in proporzione 1: 1: 1 a ubrogepant 50 mg, 25 mg o placebo. I partecipanti hanno assunto una compressa di farmaco in studio il più presto possibile, entro 4 ore dall’inizio di un attacco di emicrania qualificato.
I partecipanti qualificati avevano un attacco di emicrania moderato o grave, almeno un sintomo di fotofobia, fonofobia o nausea, non avevano assunto farmaci ‘vietati’ (inclusi triptani, derivati dell’ergot, oppioidi, FANS o qualsiasi tipo di analgesico) e stavano sperimentando un nuovo attacco di mal di testa che non si stava risolvendo. Una seconda dose facoltativa o un farmaco di salvataggio sono stati consentiti da 2 a 48 ore dopo la dose iniziale.
In totale, 1.465 partecipanti hanno costituito la popolazione di sicurezza e 1.355 persone erano nell’analisi primaria. Il motivo più comune per l’interruzione del trial è stata la mancanza di un evento qualificante.
Nella popolazione di sicurezza, il 90% era rappresentato da donne e aveva un’età media di circa 41 anni; il 97% aveva preso trattamenti acuti per l’emicrania. Nella popolazione di analisi primaria, il 24% utilizzava farmaci preventivi per l’emicrania. La fotofobia era il sintomo fastidioso più frequentemente riportato (57%), seguito da fonofobia (26%) e nausea (17%).
Buon profilo di sicurezza e tollerabilità
Eventi avversi emergenti dal trattamento sono stati segnalati entro 48 ore dall’assunzione della dose iniziale o dalla seconda facoltativa dal 12,9% delle persone nel gruppo 50 mg, 9,2% nel gruppo 25 mg e 10,2% nel gruppo placebo.
Entro 30 giorni dopo qualsiasi dose, sono stati segnalati eventi avversi emergenti dal trattamento nel 27,3% del gruppo 50 mg, nel 22,0% del gruppo 25 mg e nel 22,4% del gruppo placebo, più comunemente nausea in entrambi i periodi di tempo (48 ore o 30 giorni).
Non si sono verificati eventi avversi gravi entro 48 ore dalla dose iniziale o dalla seconda facoltativa. Entro 30 giorni da qualsiasi dose, un solo partecipante al gruppo 25 mg ha riportato sette eventi avversi gravi correlati a un incidente in bicicletta; nessuno è stato considerato correlato al trattamento. Non sono stati segnalati decessi o interruzioni a causa di un evento avverso.
Dopo la misura al basale, quattro partecipanti presentavano valori elevati di enzimi epatici; di cui tre su quattro ritenuti probabilmente non correlati a ubrogepant mentre uno è stato ritenuto possibilmente correlato al trattamento.
I limiti dello studio
Il processo ACHIEVE II presentava diverse limitazioni, hanno osservato Lipton e colleghi. I partecipanti hanno trattato la loro emicrania quando il mal di testa era moderato o grave, in linea con il progetto di sperimentazione raccomandato per l’approvazione normativa ma non in linea con la raccomandazione delle linee guida dell’American Headache Society di trattare al primo segno di mal di testa. Questo studio, pertanto, potrebbe non riflettere gli esiti del trattamento per i pazienti trattati mentre l’intensità del mal di testa è lieve.
Gli eventi avversi e la tollerabilità riportati in ACHIEVE II si basano sui risultati dopo un singolo attacco di emicrania e non riflettono la tollerabilità dopo un uso ripetuto, hanno aggiunto i ricercatori. Anche la costanza di ubrogepant nell’alleviare gli attacchi di emicrania ricorrenti non può essere determinata in uno studio a attacco singolo.
Gepanti già approvati o in fase di revisione presso gli enti regolatori
L’anno scorso, la Food and Drug Administration (FDA) ha approvato tre anticorpi monoclonali mirati al CGRP per la prevenzione dell’emicrania: erenumab, fremanezumab e galcanezumab (i primi due approvati anche da EMA e AIFA e il terzo con parere positivo CHMP).
Il mese scorso, la FDA ha approvato il primo ditano per i farmaci per l’emicrania acuta, il lasmiditan, un agonista della serotonina che ha come target il recettore 5-HT 1F. Due farmaci gepanti, ubrogepant e il suo ‘competitor’ rimegepant, sono nuovi agenti orali per il trattamento acuto dell’emicrania; entrambi sotto revisione FDA per l’approvazione.
Una decisione della FDA su ubrogepant è attesa a dicembre. Se l’agenzia approvasse il farmaco, ubrogepant potrebbe essere il primo anti-CGRP orale per il trattamento acuto dell’emicrania.
Il commento di un neurologo esperto
«I gepanti sono notevolmente simili» commenta Stewart Tepper, della Geisel School of Medicine del Dartmouth College di Hannover, nel New Hampshire, che non era coinvolto nello studio. «È davvero sorprendente che se si guardano i quattro studi randomizzati controllati dei due gepanti all’endpoint primario della libertà di dolore di 2 ore, tutti mostrino una risposta di libertà dal dolore del 20% a 2 ore».
La cosa incoraggiante dei gepanti è che «hanno una tollerabilità molto elevata e un profilo di eventi avversi molto basso» aggiunge Tepper. «I gepanti hanno numeri relativamente bassi di libertà dal dolore a 2 ore rispetto al lasmiditan o ai triptani, ma una migliore tollerabilità».
«Probabilmente» conclude «la loro valutazione deve essere effettuata osservando il profilo degli eventi avversi rispetto al profilo di efficacia: il numero necessario per nuocere rispetto al numero necessario per il trattamento [number needed to harm versus the number needed to treat]».