Steatoepatite non alcolica: selonsertib non ha dimostrato efficacia come monoterapia in pazienti con fibrosi avanzata correlata alla patologia
Selonsertib non ha dimostrato efficacia come monoterapia in pazienti con fibrosi avanzata correlata alla steatoepatite non alcolica. Sono questi i dati annunciati al Liver Meeting 2019 di Boston. Tali risultati sono però molto importanti in quanto hanno fornito spunti chiave per la progettazione della sperimentazione futura e il potenziale per selonsertib in terapia combinata.
“È importante vedere cosa possiamo ricavare da uno studio di questa portata”, ha detto Stephen A. Harrison, direttore medico della Pinnacle Clinical Research di San Antonio, durante la sua presentazione. “I dati di questi studi forniscono informazioni importanti sull’utilità della biopsia epatica e dei test non invasivi come endpoint degli studi clinici e storia naturale della NASH con fibrosi avanzata.”
Selonsertib è una piccola molecola inibitore del segnale che regola l’apoptosi chinasi 1 che, secondo Harrison, ha mostrato effetti benefici sulla regressione della fibrosi negli studi di fase 2.
E’ importante bloccare questo segnale perchè l’apoptosi chinasi 1, promuove l’infiammazione, l’apoptosi e la fibrosi nel setting di aumento dello stress ossidativo, associato con la patogenesi della NASH.
In un’analisi di efficacia pre-pianificata alla settimana 48, sia lo studio STELLAR-3 che includeva pazienti con NASH e fibrosi a ponte e lo studio STELLAR-4 che includeva pazienti con NASH e cirrosi compensata sono stati interrotti a causa della mancanza di efficacia.
Nessuna delle dosi utilizzate, 6 o 18 mg, ha portato a un miglioramento significativo dell’endpoint primario di miglioramento della fibrosi di uno o più stadi senza peggioramento della NASH o degli endpoint secondari di qualsiasi miglioramento della fibrosi o risoluzione della NASH senza peggioramento della fibrosi.
“Se si mettono insieme tutti i 1.679 pazienti con malattia epatica avanzata da entrambi gli studi, possiamo iniziare a trarre alcune conclusioni informative “, ha precisato Harrison. “Il 60% di queste coorti erano donne, il 68% era obeso, il 74% era diabetico e oltre l’80% aveva un punteggio (non alcolico del fegato grasso) pari o superiore a 5”.
Harrison ha notato che ci sono anche alcune differenze distinte tra la popolazione con fibrosi a ponte e la popolazione con cirrosi, in cui il rapporto aspartato aminotransferasi/alanina aminotransferasi passa da meno di 1 a più di 1.
“Volevamo vedere se raggiungevamo il target, nonostante il fatto che gli studi non raggiungessero i loro endpoint primari”, ha continuato Harrison.
In un’analisi post-hoc dei pazienti con STELLAR-4, i ricercatori hanno scoperto che le dosi sia da 6 mg (–73 contro –33; p=0.045) che 18 mg (–78 vs. –33; p=0.009) mostrano una maggiore riduzione dell’area del P38 fosforilato (che indica attivazione di chinasi implicate della risposta infiammatoria) rispetto al placebo.
Dosi di 6 mg (–45 vs. 8; p=0.017) e 18 mg (–63 vs. 8; p=0.001) hanno anche mostrato una riduzione dei nuclei di P38 fosforilato.
Selonsertib è risultato comunque sicuro e ben tollerato tra i pazienti e si sono verificati eventi avversi, inclusi eventi di grado 3 e di grado 4, a tassi simili tra i due bracci dello studio e ad entrambe le dosi.