Artrite idiopatica giovanile poliarticolare, secondo i risultati di un trial di fase 3 tofacitinib si dimostra efficace sulle recidive
I risultati di un trial di fase 3 randomizzato e controllato vs. placebo, in doppio cieco, presentati nel corso dell’edizione annuale del Congresso dell’American College of Rheumatology, hanno dimostrato un chiaro beneficio di tofacitinib, inibitore Jak1-Jak3, nel controllare le recidive di artrite idiopatica giovanile (AIG) poliarticolare.
Nello specifico, il farmaco, oltre a ridurre in modo statisticamente significative gli episodi di recidiva di malattia, ha allungato i tempi al primi episodio, migliorato i segni e i sintomi di malattia e il funzionamento fisico, come pure l’attività di malattia, insieme ad un favorevole profilo di efficacia, simile a quello già documentato nei pazienti adulti affetti da artrite reumatoide (AR).
Disegno del trial
Tofacitinib è un noto inibitore orale di Jak chinasi per il trattamento dell’AR. Capostipite internazionale della classe degli inibitori delle Janus chinasi, già autorizzato da tempo in più di 80 Paesi nel mondo e ampiamente impiegato dal 2013 al 2017 per più di 100.000 pazienti nella pratica clinica internazionale. è dalla fine dello scorso anno rimborsato in Italia per il trattamento dell’AR.
Lo studio di fase 3 presentato al congresso ha valutato l’efficacia e la sicurezza del trattamento in pazienti di età pediatrica (da 2 a <18 anni), affetti da artrite idiopatica giovanile poliarticolare, artrite psoriasica (PsA) o artrite legata ad entesite (ERA).
Nella prima fase del trial, in aperto della durata di 18 settimane (detta di run-in) i pazienti reclutati sono stati sottoposti a trattamento con tofacitinib. Quelli che raggiungevano una risposta ACR30 a 18 settimane sono entrati nella seconda fase dello studio (da 18 a 44 settimane), che prevedeva la randomizzazione, secondo uno schema 1:1, a continuazione o sospensione (e sostituzione con placebo) del trattamento con tofacitinib.
Il farmaco è stato somministrato in base al peso corporeo: 2-4 mg bid per os in pazienti <40 kg; 5 mg bid per os (compressa o soluzione orale) in pazienti ≥ 40 kg.
L’endpoint primario era rappresentato dal manifestarsi di recidiva di malattia entro la 44esima settimana dall’inizio dello studio (26esima settimana della seconda fase del trial).
Tra gli endpoint secondari principali vi erano le proporzioni di pazienti che avevano soddisfatto le risposte JIA ACR50/30/70 e le variazioni registrate dall’inizio della seconda fase del trial a 44 settimane dell’indice specifico di disabilità CHAQ-DI (Childhood Health Assessment Questionnaire Disability Index).
Altri endpoint di efficacia valutati sono stati il tempo alla recidiva di malattia, registrata nella seconda fase del trial; la differenza, rispetto alle condizioni di partenza del trial, di alcune variabili ACR, nonché la differenza del punteggio di attività di malattia JADAS27-CRP tra la fine della seconda parte del trial e l’inizio di questa fase.
Risultati principali
Duecentoventicinque pazienti con artrite idiopatica giovanile poliarticolare, 20 pazienti con PsA e 21 con ERA sono stati reclutati nella prima fase del trial, in aperto, e sono stati sottoposti a trattamento con tofacitinib.
A 18 settimane, 173 pazienti su 225 (pari al 76,9%) sono entrati nella fase 2 dello studio (AIG poliarticolare= 142 pazienti; PsA= 15 pazienti; ERA= 16 pazienti).
Dallo studio è emerso che, considerando i pazienti con AIG poliarticolare, si è avuto un numero percentuale significativamente più basso di episodi di recidiva di malattia nella seconda fase dello studio nel gruppo trattato con tofacitinib vs. placebo a 44 settimane (29,2% vs. 52,9%; p=0,0041; endpoint primario).
Non solo: i tassi di raggiungimento delle risposte JIA ACR50/30/70 e il miglioramento dell’indice CHAQ-DI a 44 settimane rispetto all’inizio della seconda fase del trial sono risultati maggiori tra i pazienti trattati con tofacitinib vs. placebo.
Il tempo alla recidiva di malattia si è allungato in misura maggiore nel gruppo sottoposto a trattamento con l’inibitore Jak1-Jak3 vs. placebo nella seconda parte dello studio.
Tra gli altri risultati del trial sono degni di rilievo il maggior effetto dell’inibitore Jak nel ridurre segni e sintomi di AIG poliarticolare rispetto a placebo e la stabilizzazione dell’attività di malattia (valutato mediante punteggio JADAS27-CRP), a fronte di un peggioramento osservato nel gruppo placebo.
Per quanto riguarda la safety, non sono state documentate differenze tra il gruppo tofacitinib e quello placebo (77,3% vs. 74,1% di pazienti con eventi avversi; 1,1% vs. 2,4% di pazienti con eventi avversi seri). Non sono stati registrati, comunque casi di infezione opportunistica, Tb o di decessi.
Le implicazioni dello studio
Nel commentare i risultati relativi all’endpoint primario, i ricercatori si sono detti non sorpresi dal rilievo, nonostante il dimezzamento del rischio rispetto al placebo (52,9%), di una percentuale di pazienti trattati con tofacitinib che ha sperimentato una recidiva di malattia non trascurabile (29,2%).
A questo riguardo, i ricercatori hanno sottolineato come gli effetti del farmaco nella seconda fase del trial, anche in quelli provenienti da una prima fase con trattamento attivo, abbiano bisogno di tempo per manifestarsi: “Sono necessari almeno 40 giorni – hanno affermato alla fine della presentazione del lavoro al Congresso – perché le curve relative al gruppo placebo e al gruppo tofacitinib inizino a divergere in termini di numero di eventi di recidiva. Occorre tener presente, inoltre, della breve emivita tipica delle small molecules, anche se la risposta immunitaria è molto più prolungata nel tempo”.
In conclusione, i dati di efficacia e sicurezza in questo setting di pazienti sono incoraggianti.
Inoltre, concludono i ricercatori “…la formulazione orale esercita una maggiore attrattiva sulla popolazione pediatrica, se si pensa che, allo stato attuale, le opzioni terapeutiche disponibili sono rappresentate da farmaci iniettabili o che necessitano del ricorso all’infusione”.