Degenerazione maculare senile essudativa: parere europeo positivo per brolucizumab, noto anche con la sigla RTH258
Il Chmp, il comitato di esperti dell’Ema ha dato parere positivo all’approvazione di brolucizumab – noto anche con la sigla RTH258 e già approvato negli Usa – per il trattamento della degenerazione maculare senile essudativa (AMD, age-related macular degeneration).
Sviluppato da Novartis, brolucizumab (RTH258) è un anticorpo monoclonale a catena singola contro tutte le isoforme di VEGF-A. Ha il vantaggio, rispetto agli altri farmaci, di essere una molecola piccola che penetra molto bene all’interno della retina. Scompare subito dalla circolazione sanguigna, riducendo così il rischio di effetti collaterali sistemici.
Il farmaco offre maggiore risoluzione del fluido rispetto ad aflibercept e la capacità di trattare i pazienti con degenerazione maculare senile essudativa con un intervallo di tre mesi da una dose all’altra, dopo le prime dosi di carico, senza compromissione di efficacia.
Il parere positivo per l’approvazione di brolucizumab è basata sui risultati degli studi clinici di fase III HAWK e HARRIER, nel corso dei quali brolucizumab ha dimostrato la non inferiorità rispetto ad aflibercept nella variazione mediana della miglior acuità visiva corretta (BCVA, best-corrected visual acuity) a un anno (settimana 48).
In entrambi gli studi clinici, il 30% circa dei pazienti ha guadagnato almeno 15 lettere a un anno. Nei due studi, brolucizumab ha dimostrato una maggiore riduzione dello spessore retinico (CST, central subfield thickness) già dalla settimana 16 e ad un anno, e un numero inferiore di pazienti presentava fluido intra-retinico (IRF, intra-retinal fluid) e/o fluido sotto-retinico (SRF, sub-retinal fluid). Il fluido retinico è un indicatore chiave dell’attività di malattia.
La degenerazione maculare senile di tipo essudativo (wAMD) è una malattia degenerativa cronica della vista, causata da un eccesso di VEGF, una proteina che favorisce la crescita di vasi sanguigni anomali sotto la macula (l’area della retina responsabile di una nitida visione centrale). Il fluido che fuoriesce da questi vasi sanguigni anomali altera la normale struttura retinica danneggiando la macula.
La molecola brolucizumab è stata ingegnerizzata per ottenere una più alta concentrazione di farmaco, fornendo un maggior numero di siti di legame attivi rispetto ad altri anti-VEGF. Inibendo il VEGF, brolucizumab sopprime la crescita di vasi sanguigni anomali e la potenziale fuoriuscita di liquido nella retina.
Negli studi clinici HAWK e HARRIER, i pazienti idonei hanno potuto iniziare il trattamento con un intervallo di tre mesi subito dopo la fase di carico. A un anno oltre la metà dei pazienti ha mantenuto un intervallo di trattamento di tre mesi (56% in HAWK e 51% in HARRIER). I pazienti restanti sono stati trattati ogni due mesi.
Brolucizumab ha mostrato un profilo di sicurezza globale paragonabile a quello di aflibercept. Il farmaco è controindicato nei pazienti con infezioni oculari o perioculari, infiammazione intraoculare attiva o nota ipersensibilità a brolucizumab o ad uno qualsiasi degli eccipienti del farmaco. Le reazioni di ipersensibilità possono manifestarsi sotto forma di rash, prurito, orticaria, eritema o grave infiammazione intraoculare.
Gli eventi avversi più comuni (≥5% dei pazienti) con brolucizumab sono stati: offuscamento della vista, cataratta, emorragia congiuntivale, corpi mobili vitreali e dolore oculare.
La AMD essudativa distorce la visione centrale, provocando infine cecità, con gravi limitazioni all’indipendenza dei pazienti. Secondo le stime, nel 2020 1,75 milioni di persone negli Stati Uniti soffriranno di AMD essudativa, che diventerà pertanto un crescente motivo di preoccupazione per la salute pubblica. I primi sintomi di AMD essudativa includono visione offuscata o distorta. Man mano che la malattia progredisce, i pazienti perdono la visione centrale e non riescono quindi a vedere bene gli oggetti situati direttamente davanti a loro.
“Insieme alla visione, un paziente perde anche i contatti con il resto del mondo”, ha asserito Dawn Prall, fondatrice e direttrice esecutiva della Support Sight Foundation. “Accogliamo con favore l’arrivo di un nuovo trattamento che aiuta a mantenere la visione e che ha il potenziale per essere somministrato ogni tre mesi – con una conseguente riduzione dell’onere per i pazienti e i loro caregiver – e per aiutare le persone con AMD essudativa a continuare a fare ciò che desiderano con le persone che amano”.
Brolucizumab (RTH258)
Brolucizumab (RTH258) è il più avanzato frammento anticorpale umanizzato a singola catena (scFv, single-chain antibody fragment). I frammenti anticorpali a singola catena sono molto ricercati nello sviluppo dei farmaci per le loro piccole dimensioni, l’ottima penetrazione tissutale, la rapida clearance dalla circolazione sistemica e le loro caratteristiche posologiche.
L’innovativa struttura produce una piccola molecola (26 kDa) dotata di una potente inibizione ed elevata affinità a tutte le isoforme VEGF-A. Brolucizumab è stato ingegnerizzato per ottenere la più alta concentrazione di farmaco, fornendo un maggior numero di siti di legame attivi rispetto ad altri anti-VEGF.
Disegno degli studi clinici HAWK e HARRIER
Con oltre 1800 pazienti in 400 centri in tutto il mondo, HAWK (NCT02307682) e HARRIER (NCT02434328) sono i primi e unici studi clinici globali testa a testa condotti in pazienti con AMD essudativa che hanno dimostrato in modo prospettico l’efficacia di Brolucizumab alla settimana 48 utilizzando un innovativo regime q12w/q8w, con una maggioranza di pazienti nel regime q12w subito dopo la fase di carico.
Entrambi sono studi multicentrici, prospettici, randomizzati, a doppio cieco, della durata di 96 settimane, ed entrambi fanno parte dello sviluppo clinico di fase III di brolucizumab. Gli studi sono stati concepiti per confrontare l’efficacia e la sicurezza delle iniezioni intravitreali di brolucizumab 6 mg (HAWK e HARRIER) e 3 mg (solo HAWK) rispetto ad aflibercept 2 mg nei pazienti con AMD essudativa.