Azacitidina orale è in grado di migliorare la sopravvivenza in pazienti anziani con leucemia mieloide acuta alla prima remissione
I pazienti anziani con leucemia mieloide acuta alla prima remissione hanno ora a disposizione, per la prima volta, una terapia di mantenimento che può migliorare la sopravvivenza, sia quella globale (OS) sia quella libera da recidiva (RFS). Si tratta di CC-486, una formulazione orale di un vecchio chemioterapico: l’agente ipometilante azacitidina.
Al congresso annuale dell’American Society of Hematology (ASH), infatti, sono stati presentati nella sessione dedicata ai late-breaking abstracts i risultati dello studio di fase 2 QUAZAR AML-001, nel quale il mantenimento con CC-486 ha mostrato di prolungare l’OS mediana di 9,9 mesi rispetto al placebo e ha più che raddoppiato l’RFS.
«In virtù dei risultati positivi di questo importante trial, auspichiamo che il mantenimento con CC-486 diventi un nuovo standard terapeutico per i pazienti con leucemia mieloide acuta di età non inferiore a 55 anni, alla prima remissione» ha detto Andrew H. Wei, dell’Alfred Hospital e Monash University di Melbourne, presentando i risultati in conferenza stampa.
30 anni di insuccessi nella ricerca di un mantenimento efficace
Il trattamento standard con la chemioterapia di induzione intensiva porta alla remissione completa dal 60 all’80% dei pazienti al di sotto dei 60 anni e dal 40% al 60% di quelli di età pari o superiore a 60 anni, ha ricordato l’autore.
Tuttavia, la maggior parte di coloro che raggiungono questo traguardo finisce prima o poi per ricadere e la ricaduta è il principale ostacolo alla sopravvivenza a lungo termine.
«Nonostante i molti studi, negli ultimi 30 anni nessun tentativo di trovare una terapia di mantenimento efficace per questi pazienti è stato coronato da successo e finora nessuna terapia particolare aveva dimostrato di migliorare la sopravvivenza globale» ha affermato Wei. I risultati presentati all’ASH suggeriscono, invece, che CC-486 potrebbe essere efficace da questo punto di vista.
L’azacitidina orale, infatti, ha un profilo farmacocinetico e farmacodinamico diverso da quello dell’azacitidina iniettiva. Studi precedenti hanno dimostrato che CC-486 è tollerabile ed efficace anche in pazienti progrediti dopo un trattamento precedente con azacitidina iniettiva. Si pensa che la somministrazione del farmaco per via orale, oltre a risultare più comoda per il paziente, consenta una maggiore esposizione al farmaco stesso, che può prolungarne l’attività terapeutica, ha spiegato il professore.
Lo studio QUAZAR AML-001
La nuova formulazione di azacitidina è stata quindi messa alla prova nello studio QUAZAR AML-001, un trial multicentrico internazionale al quale ha partecipato anche l’Italia, randomizzato e in doppio cieco, che ha coinvolto 472 pazienti con leucemia mieloide acuta, con caratteristiche citogenetiche associate a un rischio elevato o intermedio di progressione, arruolati entro 4 mesi dal raggiungimento della remissione completa o della remissione completa con recupero ematologico incompleto dopo la terapia di induzione, con o senza consolidamento, e non candidabili al trapianto di cellule staminali.
I partecipanti sono stati assegnati in rapporto 1:1 al trattamento con CC-486 200 mg/die per 14 giorni, seguito da 14 giorni di interruzione della terapia, oppure un placebo. Se il paziente non manteneva la remissione (mostrava, cioè, una conta dei blasti del 5-15% nel sangue o nel midollo osseo) lo schema di somministrazione di CC-486 poteva essere modificato in modo da trattarlo per 21 giorni, seguiti da 7 giorni di riposo.
Il trattamento veniva proseguito fino a che il paziente non mostrava una conta dei blasti superiore al 15%, sviluppava una tossicità non tollerabile o procedeva a fare il trapianto.
L’età mediana dei pazienti era di 68 anni, e oltre i due terzi ne avevano non meno di 65. La maggior parte aveva un performance status ECOG pari a 0 (dal 47% al 49%) o 1 (dal 42% al 45%). Inoltre, la maggior parte aveva una leucemia mieloide acuta de novo (l’89%) e la maggior parte presentava un rischio citogenetico intermedio (l’85%).
Miglioramento significativo degli outcome
Nel braccio trattato con CC-486, il 79% aveva raggiunto la remissione completa e il 21% la remissione completa con recupero ematologico incompleto dopo la chemioterapia di induzione, mentre nel braccio di controllo le percentuali corrispondenti erano state rispettivamente dell’84% e 16%. In entrambi i gruppi, circa un quinto dei pazienti non aveva fatto alcuna terapia di consolidamento prima dell’ingresso nello studio e circa la metà aveva una malattia minima residua (MRD) non rilevabile.
Dopo un follow-up mediano di 41,2 mesi, l’OS mediana è risultata significativamente più lunga con CC-486 rispetto al placebo: 24,7 mesi contro 14,8 mesi, con una riduzione del 31% del rischio di morte nel braccio trattato con l’agente ipometilante (HR 0,69; IC al 95% 0,55-0,86; P = 0,0009); il trattamento con CC-486 si è associato anche a un prolungamento significativo della RFS mediana rispetto al placebo: 4,8 mesi contro 10,3 mesi (HR 0,65; IC al 95% 0,52-0,81; P = 0,0001).
A un anno dall’inizio del trattamento, i pazienti che non avevano recidivato sono risultati il 47% nel braccio sperimentale contro il 29% nel braccio di controllo.
Inoltre, ha riferito Wei, i benefici sia di OS sia di RFS sono stati osservati anche nei sottogruppi prognostici chiave.
La durata mediana del trattamento è stata di 12 cicli con CC-486 contro 6 cicli con il placebo, il che, ha sottolineato l’autore, la dice lunga sulla tollerabilità dell’agente sperimentale, in quanto il numero di cicli che il paziente può tollerare è una misura della sicurezza del trattamento, e alcuni pazienti nel braccio assegnato a CC-486 hanno ricevuto fino a 80 cicli di trattamento.
Profilo di sicurezza in linea con quello dell’azacitidina iniettabile
Il profilo di sicurezza è risultato coerente con quello dell’azacitidina iniettabile. Le interruzioni del trattamento correlate a eventi avversi sono state poco frequenti e non si sono registrati decessi correlati al trattamento.
I pazienti trattati con CC-486 hanno manifestato più eventi avversi di natura gastrointestinale di grado 1 e 2, quali nausea (65% contro 24% con il placebo), vomito (60% contro 10%) e diarrea (50% contro 22%), e hanno avuto anche più citopenia.
Gli eventi avversi di grado 3/4 più comuni sono stati neutropenia (41% contro 24%), trombocitopenia (23% contro 22%), anemia (14% contro 13%), diarrea (5 % contro 1%), vomito (3% contro 0%), affaticamento (3% contro 1%) e nausea (3% contro 0,4%).
«Anche se l’incidenza degli eventi gastrointestinali sembra elevata, questo è dovuto al fatto che lo studio era controllato con placebo, e quindi non si sapeva quale trattamento i pazienti stessero ricevendo inizialmente» ha spiegato Wei, aggiungendo che nei cicli successivi i pazienti sono stati sottoposti a terapia profilattica, che ha portato a una riduzione significativa di tali eventi dopo il ciclo 2.
Possibile nuovo standard
Secondo molti esperti, oltre che per gli autori dello studio, il mantenimento con CC-486 ha le carte in regola per diventare il nuovo standard per i pazienti con leucemia mieloide acuta alla prima remissione.
Di recente lo studio HOVON97, nel quale si era utilizzata l’azacitidina iniettabile, ha mostrato un miglioramento della RFS rispetto all’osservazione nei pazienti anziani che raggiungono la remissione dopo la terapia di induzione, senza, però, alcun miglioramento dell’OS.
«CC-486 rappresenta la prima terapia di mantenimento per i pazienti con leucemia mieloide acuta ad aver mostrato miglioramenti statisticamente e clinicamente significativi dell’OS e dell’RFS, per cui diventerà un nuovo standard di cura per i pazienti con leucemia mieloide acuta in remissione» ha affermato Harry P. Erba, direttore del Leukemia Program presso il Duke Cancer Institute di Durham (North Carolina).
Lo studio HOVON97 è un piccolo studio nel quale si è testata l’azacitidina iniettabile usata come terapia di mantenimento per 12 mesi, ma l’arruolamento è stato molto lento e non ha raggiunto il target previsto. Inoltre, dopo 12 mesi, un terzo dei pazienti aveva fatto meno dei 12 cicli di terapia. Wei ha spiegato che nel caso dell’azacitidina iniettabile, i pazienti devono stare in ospedale per 7 giorni al mese, 84 giorni all’anno. L’azacitidina orale è chiaramente più comoda, perché i pazienti non devono essere ricoverati.
Mantenimento a lungo termine con azacitidina è possibile
L’autore ha sottolineato che circa 40 pazienti nello studio QUAZAR, iniziato nel 2013, sono ancora in terapia di mantenimento e uno di essi ha fatto finora 80 cicli di terapia (circa 7 anni). «Una terapia di mantenimento a lungo termine con azacitidina è possibile» ha affermato il professore.
«Questo ampio studio randomizzato, controllato e in doppio cieco su pazienti over 55 a rischio intermedio o elevato supporta l’impiego di CC-486 come terapia di mantenimento dopo la remissione iniziale per prolungare l’OS e l’RFS nei pazienti anziani con leucemia mieloide acuta, non candidabili al trapianto» ha affermato John Mascarenhas, del Mount Sinai’s Tisch Cancer Institute di New York.
«Il mantenimento con CC-486 non è ancora un approccio curativo, ma prolunga la sopravvivenza libera da recidiva nei pazienti anziani preservando la qualità di vita il più a lungo possibile» ha aggiunto Wei.
Necessario proseguire il follow-up
Esperti concordi anche sulla necessità di un follow-up più prolungato. “Serve un follow-up più lungo per vedere se le curve di sopravvivenza raggiungono un plateau» ha detto Erba, il quale ha anche sottolineato la necessita di un’analisi comparativa dei dati nei pazienti con MRD negativa e in quelli con MRD positiva.
«I risultati finali di questo studio, compresi quelli relativi all’impatto della MRD sugli outcome in questo setting, avranno implicazioni che potrebbero cambiare la pratica clinica» ha ribadito Mascarenhas.
Durante la conferenza stampa, Wei ha sottolineato che, sulla base dei dati di QUAZAR, è probabile che l’azacitidina orale sarà valutata anche come terapia di prima linea per la leucemia mieloide acuta. «Gli anziani rappresentano circa i due terzi di tutti i pazienti con leucemia mieloide acuta e l’azacitidina orale sarà un’opzione migliore rispetto ai 7 giorni al mese di ospedale necessari per la chemioterapia iniettiva» ha rimarcato l’autore, aggiungendo che in futuro l’azacitidina orale potrebbe anche essere il backbone di altre combinazioni.
Nel frattempo, l’azienda che ha sviluppato CC-486 (Celgene) ha annunciato di essere intenzionata a presentare la domanda di approvazione di CC-486 nel primo trimestre del 2020, proprio sulla base dei risultati dello studio QUAZAR.