Gotta: il trattamento con canagliflozin, farmaco antidiabete, abbassa l’uricemia e dimezza il rischio di attacchi gottosi recidivanti secondo una nuova analisi
Il trattamento con canagliflozin, un inibitore del co-trasportatore di sodio-glucosio 2 (SGLT-2), sarebbe in grado di abbassare l’uricemia e di dimezzare il rischio di attacchi gottosi recidivanti. Questo il responso di un’analisi post-hoc di due trial clinici recentemente pubblicata su Lancet Rheumatology (1), che suggerisce un ampliamento possibile dell’impiego di questo farmaco anti-diabetico nei pazienti affetti anche da gotta.
I presupposti dello studio
Canagliflozin è un inibitore di SGLT2 avente la capacità di aumentare la glicosuria e migliorare controllo glicemico, pressione arteriosa, albuminuria e controllo del peso in pazienti con diabete di tipo 2. Il farmaco è noto anche per la capacità di ridurre il rischio di malattia cardiovascolare, insufficienza cardiaca e nefropatia, come documentato in alcuni trial clinici randomizzati di grosse dimensioni numeriche.
In letteratura esistevano già documentazioni di una capacità del farmaco di ridurre l’uricemia in pazienti con diabete di tipo 2, con effetti simili a quelli osservati con altri inibitori di SGLT2.
Fino ad oggi, però, non era noto se gli inibitori di SGLT2 fossero in grado di proteggere dalla gotta: di qui la nuova analisi post-hoc che ha passato in rassegna i dati degli studi clinici del programma CANVAS (tre Canagliflozin Cardiovascular Assessmente Study), al fine di determinare gli effetti del trattamento in questione sul rischio di attacchi gottosi recidivanti.
Gli studi scelti per l’analisi post-hoc
L’analisi è stata condotta su due trial clinici (CANVAS e CANVAS-Renale) del programma omonimo, che avevano reclutato pazienti con diabete di tipo 2 e un rischio elevato di malattia CV. Tutti i partecipanti dei due studi dovevano avere un valore di eGFR al basale >30 ml/min per 1,73 m2.
L’outcome primario dei due trial del programma CANVAS, di tipo composito, era rappresentato dall’incidenza di morte per CV, infarto del miocardio non fatale o ictus non fatale; inoltre, il protocollo dei due studi ne prevedeva l’interruzione al verificarsi di 688 eventi CV.
Una storia pregressa di gotta era definita sulla base di una diagnosi di malattia registrata nei trial, oppure di un episodio di gotta manifestatosi durante lo screening o la fase di run-in, oppure sull’impiego di un farmaco usato per la gestione della gotta e incluso nella cartella clinica dei pazienti all’inizio del trial (allopurinolo, benzbromarone, colchicina, febuxostat o probebecid).
I partecipanti al trial CANVAS erano stati randomizzati (secondo uno schema 1:1:1) al trattamento con canagliflozin 300 mg, canagliflozin 100 mg o placebo, mentre quelli dello studio CANVAS-R erano stati randomizzati (secondo uno schema 1:1) al trattamento iniziale giornaliero con 100 mg di farmaco, eventualmente innalzato a 300 mg a partire dalla 13esima settimana di trattamento, oppure a trattamento con placebo.
Nel complesso, i due trial hanno destinato 5.795 pazienti a trattamento con placebo e 4,347 pazienti a trattamento con l’inibitore di SGLT2 (per un totale di 10.142 pazienti); il follow-up ha avuto una durata media di 3,6 anni.
La maggior parte dei pazienti era di sesso maschile, con un’età media di 63 e una durata media della condizione diabetica pari a 13,5 anni. Al basale, il valore medio dell’uricemia era pari a 349 μmol/l, e più del 40% dei pazienti mostrava livelli di uricemia >360 μmol/l, or 6 mg/dl. Nel 5% dei casi, inoltre, era presente una storia clinica di gotta.
Risultati principali
La differenza percentuale della riduzione dell’uricemia con canagliflozin vs. placebo è stata pari al 6,7% (IC95%= -7,3; -6,1). Inoltre, è stato documentato un dimezzamento della probabilità di insorgenza di recidive di gotta o dell’inizio del trattamento per questa condizione (HR=0,53; IC95%= 0,40-0,71; p<0,0001).
Lo studio ha anche mostrato che già alla prima visita di follow-up (6 settimane) i pazienti trattati con canagliflozin avevano sperimentato una riduzione dell’uricemia, che si è mantenuta a livelli bassi per tutta la durata dello studio, con concentrazioni medie di questo parametro più basse di -23,3 μmol/l (IC95%= -25,4; -21,3) rispetto al gruppo placebo.
Non solo: l’entità della riduzione dell’uricemia è risultata maggiore nei gruppi seguenti:
– pazienti ultra65enni (-7,4% vs. -6,1%; p=0,019)
– pazienti di sesso femminile (-9,1% vs -5,4%, p<0,0001)
– pazienti obesi (-7,3% vs -5,8%, p=0,017)
– pazienti con durata media del diabete inferiore a 12 anni (-7,7% vs -5,7%, p=0,0010)
– pazienti con livelli di emogliobina glicata (HbA1c)<8% (-9,1% vs -4,9%, p<0,0001)
– pazienti con eGFR>60 ml/min/1,73 m2 (-7,3 vs -4, p<0,0001)
Il tasso di recidive di gotta o di inizio del trattamento farmacologico per questa condizione è risultato pari a 4,1 per 1.000 pazienti-anno nel gruppo canagliflozin vs. 6,6 per 1.000 pazienti-anno nel gruppo placebo.
Nello specifico, considerando singolarmente i due fattori, è emerso che il tasso di recidive di gotta è stato pari a 2 per 1.000 pazienti-anno nel gruppo sottoposto a trattamento attivo vs. 2,6 per 1.000 pazienti-anno nel gruppo placebo, mentre il tasso di inizio di terapia anti-gotta è stato pari, rispettivamente a 3,3 per 1.000 pazienti-anno nel primo gruppo vs. 5,4 per 1.000 pazienti-anno nel secondo (HR=0,52; IC95%=0,38-0,72, p<0,0001).
Le implicazioni dello studio
Nel complesso, “…i dati di questa analisi suggeriscono l’esistenza di un possibile effetto protettivo contro la gotta derivante dall’impiego di un farmaco utilizzato per la gestione del diabete. Se questi risultati saranno confermati in studi prospettici disegnati ad hoc, queste osservazioni potrebbero fornire un razionale all’impiego selettivo di canagliflozin in pazienti con diabete di tipo 2 che sono affetti anche da gotta o che sono a maggior rischio di questa comorbilità – scrivono i ricercatori nelle conclusioni del lavoro”.
Per quanto la riduzione media percentuale dell’uricemia sia stata numericamente ridotta (6,7%), rispetto a quanto osservato con farmaci antigotta specifici come allopurinolo o febuxostat (riduzione media compresa tra il 24% e il 27%), l’effetto protettivo osservato è stato di tutto rispetto, a suggerire l’esistenza di meccanismi aggiuntivi alla sola azione ipouricemizzante, come ad esempio l’attivazione di AMPK (mediatore antinfiammatorio) nelle cellule endoteliali, che, stando ad alcuni studi in vitro, porterebbe alla soppressione dell’infiammazione indotta da cristalli.
“In conclusione – stando ad un editoriale di commento allo studio (2) – canagliflozin potrebbe avere effetti antinfiammatori aggiuntivi all’effetto antinfiammatori di classe, mettendo insieme l’azione ipouricemizzante con la profilassi contro le recidive di malattia gottosa, riducendo la necessità di effettuare la profilassi con agenti farmacologici che sono spesso controindicati o poco tollerati nei pazienti gottosi”.
Il disegno di nuovi trial clinici randomizzati specifici renderà possibile un’attenta valutazione rischio-beneficio e del ruolo di canagliflozin come possibile terapia ipouricemizzante e anti-recidive nella gestione della gotta.
1) Li JW, et al “The effects of canagliflozin on gout in type 2 diabetes: a post-hoc analysis of the CANVAS program” Lancet Rheum 2019; 1: e220-e228. Leggi
2) Neogi T “Repurposing antidiabetic medications for gout: the potential of sodium glucose co-transporter 2 inhibitors” Lancet Rheum 2019; 1: e197-e199. Leggi