Beta-talassemia, con luspatercept minor fabbisogno trasfusionale nei pazienti trasfusione-dipendenti secondo una nuova ricerca
Il trattamento con luspatercept si conferma efficace nel ridurre in modo duraturo e clinicamente significativo il fabbisogno trasfusionale nella maggior parte dei pazienti adulti con beta-talassemia che richiedono trasfusioni regolari di globuli rossi (trasfusione-dipendenti).
La conferma arriva dai risultati aggiornati dello studio di fase 3 BELIEVE, presentati di recente a Orlando al 61° congresso della Società americana di ematologia (ASH).
Il farmaco ha confermato anche la sua buona tollerabilità e la nuova analisi non ha evidenziato nuove problematiche inerenti alla sicurezza.
L’incidenza degli eventi avversi non è risultata associata al livello della dose, è diminuita nel tempo e non ha influito sulla modifica o la continuazione del trattamento.
Luspatercept e lo studio BELIEVE
Luspatercept è il capostipite della classe degli agenti della maturazione eritroide (EMA), che si ritiene regolino l’ultima fase della maturazione degli eritrociti. Il nuovo agente è una proteina di fusione ricombinante che lega diversi ligandi endogeni della superfamiglia del TGF-beta, in modo da ridurre la trasduzione del segnale aberrante lungo il pathway Smad2/3 e stimolare l’ultima fase dell’eritropoiesi. In questo modo, luspatercept contribuisce al ripristino della maturazione delle cellule ematopoietiche e alla produzione dei globuli rossi.
Lo studio registrativo BELIEVE (NCT02604433) è un trial multicentrico internazionale randomizzato, in doppio cieco e controllato con placebo, nel quale si è confrontato luspatercept associato alla miglior terapia di supporto (Best Supportive Care, BSC) con un placebo più la BSC, in 65 centri di 15 Paesi
La sperimentazione ha coinvolto 336 pazienti adulti beta-talassemici di almeno 18 anni che avevano richiesto trasfusioni regolari di 6-20 unità di eritrociti nelle 24 settimane precedenti la randomizzazione e non erano rimasti senza trasfusioni per più di 35 giorni.
Valutati la risposta eritroide e altri endpoint
I partecipanti sono stati assegnati in rapporto 2: 1 al trattamento con luspatercept 1 mg/kg (aumentabile fino a 1,25 mg/kg) più la BSC o un placebo più la BSC per via sottocutanea ogni 3 settimane, per non meno di 48 settimane. La miglior terapia di supporto era definita come un trattamento a base di trasfusioni di globuli rossi più una terapia ferrochelante, per mantenere stabili i livelli basali di emoglobina in ciascun paziente.
L’endpoint primario era rappresentato dalla risposta eritroide, definita come una riduzione di almeno il 33% del fabbisogno di trasfusioni di eritrociti (con una riduzione di almeno 2 unità di eritrociti) nelle settimane dalla 13 alla 24 rispetto al valore basale, riferito al fabbisogno trasfusionale nelle 12 settimane precedenti la randomizzazione.
Dopo l’unblinding e la valutazione da parte di un comitato indipendente per il monitoraggio della sicurezza dei dati, i pazienti del braccio placebo sono stati autorizzati a passare al braccio trattato con luspatercept, passaggio che è avvenuto nell’84,4% dei casi. I risultati presentati al congresso relativi al braccio luspatercept si riferiscono, tuttavia, solo ai pazienti assegnati fin dall’inizio a questo braccio di trattamento e a dati raccolti e analizzati fino al 7 gennaio 2019, con un follow-up mediano di 64,1 settimane.
Tra gli altri endpoint valutati ci sono il numero di episodi di risposta, la durata del beneficio clinico e la sicurezza nei pazienti che hanno risposto al trattamento con luspatercept.
Gli episodi di risposta sono stati definiti come riduzione della trasfusione di globuli rossi rispetto al basale per 24 settimane consecutive, mentre la durata del beneficio clinico è stata definita come il tempo intercorrente tra la prima risposta (riduzione di almeno il 33% del fabbisogno di trasfusioni di globuli rossi nell’arco di 24 settimane) e l’interruzione del trattamento dovuta a qualsiasi causa.
Risposta eritroide superiore con luspatercept
La durata mediana del trattamento è stata di 95,7 settimane (range: 1,7-128,1 settimane) nel braccio trattato con luspatercept e 74,7 settimane nel braccio di controllo (range: 8,9-104,0 settimane).
I pazienti che hanno raggiunto la risposta eritroide (endpoint primario) sono stati significativamente più numerosi nel braccio trattato con il farmaco sperimentale rispetto quello trattato con il placebo: 21,4% contro 4,5%.
Inoltre, i pazienti che hanno raggiunto una riduzione almeno del 33% rispetto al basale del fabbisogno di trasfusioni di eritrociti per 12 settimane sono stati il 76,3% nel braccio luspatercept e il 34,8% nel braccio placebo (P < 0,0001), mentre quelli che hanno raggiunto lo stesso obiettivo per un periodo di 24 settimane sono stati rispettivamente il 45,1 % contro 2,7% (P < 0,0001).
Nei pazienti in trattamento con luspatercept che hanno mostrato una risposta al trattamento, il 73,3% ha mostrato due o più periodi separati nei quali ha risposto durante un arco temporale di 24 settimane.
La durata mediana del beneficio clinico nei pazienti che hanno risposto a luspatercept è risultata di 76,3 settimane, e il 17,4% dei pazienti ha mostrato un beneficio per tutto il periodo dello studio dal momento della prima somministrazione del farmaco.
Eventi avversi per lo più transitori e lievi
L’incidenza degli eventi avversi frequenti è risultata coerente con il profilo di sicurezza di luspatercept riportato dopo 48 settimane di follow-up, al congresso ASH dello scorso anno.
Gli eventi avversi più frequentemente associati a luspatercept rispetto al placebo sono stati il dolore osseo (20,2% contro 8,3%), l’artralgia (21,1% contro 14,7%) e le vertigini (12,1% contro 4,6%), tutti per lo più transitori e nella maggior parte dei casi di grado 1/2.
Interruzioni del trattamento a causa di eventi avversi si sono verificate solo nel braccio luspatercept e hanno riguardato due pazienti, una causata da un’artralgia e una da dolore osseo.
Inoltre, nel braccio trattato con luspatercept l’incidenza degli eventi avversi di nuova insorgenza è diminuita nel tempo durante lo studio e il profilo di sicurezza dei pazienti che sono passati dal braccio placebo a quello trattato col farmaco attivo è risultato simile a quello osservato nei pazienti trattati con luspatercept fin dall’inizio.
Approvato dall’Fda
Il monitoraggio degli outcome di sicurezza dello studio BELIEVE procede, mentre sono in corso anche lo studio di fase 2 BEYOND (NCT03342404) nel quale si stanno valutando efficacia e sicurezza di luspatercept in pazienti con β-talassemia non trasfusione-dipendente, e uno studio di fase 2a (NCT04143724) volto a determinare sicurezza e farmacocinetica del farmaco in pazienti pediatrici con β-talassemia trasfusione-dipendente.
Sviluppato da Acceleron Pharma e Celgene (ora parte di Bristol-Myers Squibb), il farmaco è stato approvato nel novembre scorso dalla Food and drug administration (Fda) per il trattamento dell’anemia in pazienti adulti con beta-talassemia che richiedono regolari trasfusioni di globuli rossi ed è il primo trattamento autorizzato negli Stati Uniti per questa condizione.
Il prodotto è in fase di valutazione da parte della Fda anche per un’altra indicazione, la sindrome mielodisplastica, sulla base dei risultati dello studio registrativo di fase 3 MEDALIST, del quale pure è stato presentato un aggiornamento al congresso ASH di Orlando.