Sclerosi multipla, dopo gli USA arriva anche l’approvazione europea per siponimod, primo farmaco orale per le forme secondariamente progressive
La Commissione europea ha approvato siponimod per il trattamento di pazienti adulti con forme di sclerosi multipla progressiva secondaria (SMSP) con malattia attiva evidenziata da recidive o caratteristiche di imaging dell’attività infiammatoria. Sviluppato da Novartis, sarà messo in commercio con il marchio Mayzent e negli USA ha già ricevuto il via libera.
Affinché il trattamento sia disponibile in Italia, la decisione passerà all’Agenzia Italia del Farmaco (Aifa, che definirà anche il prezzo e i dettagli sulla rimborsabilità. Se anche questa valutazione sarà positiva, le singole Regioni ed in alcuni casi le singole Asl lo inseriranno nei loro prontuari. Solo alla fine di questo iter il farmaco potrà essere disponibile per la terapia.
Siponimod è una terapia orale modificante la malattia, con somministrazione giornaliera, che ha dimostrato di ritardare in modo significativo la progressione della disabilità e di aumentare le possibilità per i pazienti con SMSP. Si tratta della prima terapia modificante la malattia a ritardare la progressione della disabilità nei tipici pazienti con SMSP, tra cui molti che avevano raggiunto uno stadio non recidivante e un elevato livello di disabilità.
Sebbene la progressione di sclerosi multipla (SM) sia diversa per ogni paziente e influenzata da molteplici fattori, incluso l’uso di trattamenti che modificano la malattia, si stima che fino all’80% dei pazienti passerà dalla forma recidivante remittente alla SMSP.
Sul sito dell’AISM, il Prof. Gianluigi Mancardi, past President della Società Italiana di Neurologia, nell’aprile dello scorso anno aveva così commentato l’approvazione del farmaco negli Usa. «Si tratta di un grande passo avanti perché è stato approvato un farmaco per la forma di sclerosi multipla secondariamente progressiva, che è caratterizzata da progressivo peggioramento della disabilità e che segue un periodo, in genere della durata di circa 10-15 anni, in cui la persona aveva delle ricadute da cui però tendeva a recuperare. La maggior parte delle persone con SM dopo la fase a ricadute e remissioni entra nella fase progressiva e per tale forma di malattia al momento eravamo sostanzialmente sprovvisti di terapie efficaci. Il siponimod, sperimentato in uno studio che ha coinvolto 1650 pazienti, ha ridotto la progressione della disabilità del 20% circa rispetto al gruppo di controllo che non faceva il farmaco. Il Siponimod è stato approvato, oltre che per le forme a ricadute e remissione e per le sindromi demielinizzanti clinicamente isolate (pazienti al primo episodio neurologico ), quindi anche per le persone con sclerosi multipla progressiva attiva, cioè che presentano segni di attività clinica (ricadute) o di attività alla risonanza magnetica (aree che prendono contrasto). Anche se l’effetto del farmaco non è enorme, tuttavia si apre per la prima volta la porta alla terapia della forma di malattia che è responsabile della disabilità motoria della sclerosi multipla».
Come agisce siponimod
Siponimod (BAF312) è un modulatore selettivo dei sottotipi uno e cinque del recettore della sfingosina-1-fosfato (S1P1 e S1P5). Si lega al sub-recettore S1P1 sui linfociti, impedendo loro di penetrare nel SNC. Si ritiene che questo contribuisca a determinare gli effetti anti-infiammatori di siponimod.
Il farmaco entra anche nel SNC e qui si lega al sub-recettore S1P5 suoligodendrociti e astrociti. Può così modulare l’attività delle cellule dannose e ridurre la perdita di funzionalità neurologica associata alla SMSP.
L’avvio del trattamento è facilitato dalla specificità dei recettori e dalle proprietà farmacocinetiche di siponimod che viene eliminato più rapidamente rispetto ai modulatori di S1P di prima generazione. Questo migliora al contempo sia il suo profilo di sicurezza sia la sua praticità di utilizzo.
Efficacia ampiamente dimostrata
L’approvazione di siponimod si basa sui dati dello studio di Fase III EXPAND, uno studio randomizzato, in doppio cieco e controllato con placebo, che confronta l’efficacia e la sicurezza di siponimod rispetto al placebo nelle persone che vivono con SPMS. Lo studio ha arruolato 1.651 pazienti e i risultati del trial sono stati pubblicati su The Lancet.
I pazienti arruolati in EXPAND erano rappresentativi di una tipica popolazione di SMSP: all’inizio dello studio, i pazienti avevano un’età media di 48 anni, vivevano con la SM da circa 16 anni e più del 50% aveva un punteggio mediano di 6.0 per la Scala Espanded Disability Status Scale (EDSS) e si basava su un ausilio per la deambulazione.
Siponimod ha ridotto significativamente il rischio di una progressione della disabilità (CDP) confermata a tre mesi (endpoint primario; riduzione del 21% rispetto al placebo, p=0.013; riduzione del 33% rispetto al placebo nei pazienti con attività recidiva nei due anni precedenti lo screening, p=0.0100).
Inoltre, siponimod ha significativamente ritardato il rischio di CDP a sei mesi (26% rispetto al placebo, p=0.0058) e ha ridotto il tasso di ricaduta annualizzato (ARR) del 55%.
Inoltre, EXPAND ha mostrato risultati favorevoli significativi in altre misure rilevanti dell’attività della malattia, tra cui la cognizione, l’attività della RM e la perdita di volume cerebrale.
Nel sottogruppo di pazienti con SMSP non attiva, i risultati non sono stati statisticamente significativi.
Sicurezza del farmaco
Negli Stati Uniti, siponimod dovrà essere dispensato da una Guida ai farmaci per i pazienti che descrive importanti informazioni sull’uso e sui rischi del farmaco. Siponimod può aumentare il rischio di infezioni, per cui i pazienti devono essere sottoposti a un’emocromo completo prima di iniziare il trattamento. Il farmaco può causare edema maculare, quindi i pazienti devono contattare il proprio medico se subiscono un cambiamento della vista.
Siponimod può causare riduzioni transitorie della frequenza cardiaca e può causare un declino della funzione polmonare. Gli enzimi epatici devono essere controllati prima dell’inizio del farmaco e gli operatori sanitari devono monitorare attentamente i pazienti con grave compromissione epatica. Gli operatori sanitari dovrebbero monitorare la pressione sanguigna del paziente durante il trattamento.
Le donne con potenziale fertile dovrebbero usare una contraccezione efficace durante e per 10 giorni dopo l’interruzione del farmaco a causa del potenziale rischio di danno fetale. Gli operatori sanitari dovrebbero monitorare i pazienti per la sindrome da encefalopatia reversibile posteriore e monitorare i pazienti che hanno avuto un trattamento con terapie immunosoppressive/immuno-modulanti perché ci può essere indesiderata immunosoppressione additiva con siponimod.
Le reazioni avverse più comuni riportate dai pazienti che ricevono siponimod negli studi clinici includono mal di testa, pressione alta e aumento dei test di funzionalità epatica.
Sclerosi multipla, una malattia che progredisce nel tempo
La SM è una malattia autoimmune cronica, infiammatoria e autoimmune del sistema nervoso centrale che interrompe le comunicazioni tra il cervello e altre parti del corpo. La maggior parte delle persone sperimenta i primi sintomi della SM tra i 20 e i 40 anni. La SM è tra le cause più comuni di disabilità neurologica nei giovani adulti e si verifica più frequentemente nelle donne che negli uomini.
Per la maggior parte delle persone la SM inizia con un decorso recidivante-remittente, in cui gli episodi di peggioramento della funzione (ricadute) sono seguiti da periodi di recupero (remissioni). Queste remissioni possono non essere complete e possono lasciare i pazienti con un certo grado di disabilità residua.
Molti, ma non tutti, i pazienti con SM sperimentano un certo grado di disabilità persistente che con il tempo peggiora gradualmente. In una elevata percentuale di pazienti, la disabilità può progredire indipendentemente dalle ricadute, un processo chiamato sclerosi multipla progressiva secondaria progressiva (SMSP). Nei primi anni di questo processo, molti pazienti continuano ad avere ricadute, una fase della malattia descritta come SMPP attiva. La SMPP attiva è una delle forme recidivanti della SM. Più tardi, molti pazienti con SMPP smettono di avere nuove ricadute, ma la disabilità continua a progredire, una fase chiamata SMPP non attiva.
La maggior parte dei pazienti nel tempo passa dalla SMRMS alla SMSP. Pertanto, l’inizio precoce della terapia è fondamentale per i pazienti per aiutare a rallentare il tasso di progressione della disabilità. La progressione della disabilità più frequentemente include – ma non si limita a – un impatto sulla deambulazione, che potrebbe portare i pazienti che necessitano di un ausilio per la deambulazione o di una sedia a rotelle, disfunzione vescicale e declino cognitivo.