Terapia genica, trattato in Italia il primo paziente con emofilia A: al Policlinico di Milano sono attivi diversi trial clinici sulla malattia
La maggior parte di noi pensa che a fermare le emorragie bastino solamente le piastrine. Ma la cascata di eventi che favorisce la coagulazione è uno dei processi più difficili da spiegare perché chiama in causa molteplici fattori tra loro concatenati. È sufficiente che uno solo di essi manchi o non funzioni perché insorgano malattie come l’emofilia che, per tutta la vita, obbligano i pazienti affetti dalle forme più gravi della malattia a periodiche infusioni del fattore carente al fine di scongiurare pericolosi episodi emorragici.
Perciò desta gran soddisfazione l’annuncio che pochi giorni fa è giunto dal Policlinico di Milano dove, per la prima volta a livello nazionale, è stata somministrata una terapia genica ad un paziente italiano con emofilia A di tipo grave. La scorsa estate l’Osservatorio Terapie Avanzate aveva fatto il punto della situazione, descrivendo lo stato di avanzamento delle nuove terapie per questa malattia ereditaria e oggi, la conclusione del ciclo di trattamento per il primo paziente in Italia, rappresenta un’ottima occasione di aggiornamento sui trattamenti per l’emofilia. “Il paziente è stato trattato a inizio novembre, e oggi dopo circa 2 mesi dall’infusione è in buone condizioni e sta conducendo la sua vita regolarmente, senza alcun particolare problema”, spiega Flora Peyvandi, professore ordinario di Medicina Interna dell’Università degli Studi di Milano e direttore dell’Unità Operativa di Medicina Generale Emostasi e Trombosi del Policlinico di Milano, nonché responsabile dello studio clinico. “Lo staff del Centro Emofilia ‘Angelo Bianchi Bonomi’, in collaborazione con diverse altre unità operative del Policlinico, ha partecipato all’organizzazione di tutte le fasi della procedura, e sta monitorando il paziente settimanalmente.” Inevitabilmente, adesso lo sguardo dei pazienti è proiettato sul futuro e sull’arrivo dei nuovi trattamenti ma per comprendere bene le potenzialità della terapia genica per l’emofilia bisogna conoscerne la storia e il percorso di sviluppo.
I PRIMI PASSI
“Nei primi anni duemila si è iniziato a lavorare su una terapia basata sull’uso di vettori virali adenoassociati di tipo 2 (AAV2) per veicolare una copia sana del gene che codifica per il Fattore IX (FIX)”, spiega la prof.ssa Peyvandi. “Tuttavia le risposte sono state di breve durata e sono state accompagnate da una sostenuta risposta anticorpale. Pertanto la ricerca è andata avanti usando i vettori virali adenoassociati di tipo 5 (AAV5) e 8 (AAV8).” Nel 2011 sulla rivista The New England Journal of Medicine sono apparsi i primi risultati di un trial clinico sull’emofilia B che utilizzava un vettore adenoassociato di tipo 8 che esprimeva il FIX di cui i pazienti erano carenti: la percentuale di espressione virale nella coorte di pazienti a bassa dose era compresa tra 1 e 2% arrivando a 12% in quella ad alta dose senza che vi fosse alcuna forma di tossicità grave al di fuori di un incremento del livello degli enzimi epatici riscontrabile in meno della metà dei pazienti. “Sono stati i primi a sviluppare una terapia genica per la cura dell’emofilia nell’uomo”, evidenzia Peyvandi. “I livelli di espressione erano abbastanza stabili ma è emerso anche un problema di epatotossicità, gestibile con trattamento steroideo.” Successivamente, gli studi sul vettore AAV5 hanno portato allo sviluppo di una terapia genica specifica per il Fattore VIII (FVIII). “I risultati sono stati anche migliori dei precedenti”, afferma Peyvandi. “Perché nel frattempo anche la metodologia di generazione dei vettori è cambiata: il tipo di promotore usato e il tropismo epatico hanno contribuito al netto miglioramento dei livelli di espressione ad alto, medio e basso dosaggio cosicché il target terapeutico è divenuto la cura stessa della malattia.”
QUAL È L’EFFICACIA DEL TRATTAMENTO?
Tutto ciò ha permesso di giungere alla realizzazione di uno studio di Fase III per l’emofilia A che ha prodotto risultati di grande interesse. “Nell’uomo il livello di espressione di FVIII nei pazienti trattati con la terapia ad alto dosaggio si mantiene stabile per circa due anni e poi inizia a scendere”, prosegue l’esperta. “Al terzo anno la riduzione è del 30-40% ma se anche si mantenesse così per dieci anni lo si potrebbe definire un risultato ottimo. Bisogna pertanto seguire i pazienti e capire se il livello di espressione rimane stabile o se scende progressivamente fino ad azzerarsi”. La stessa cosa naturalmente vale per gli altri studi in Fase III attualmente in corso.
INDAGARE LA TOSSICITÀ
Quando si intraprende una terapia genica che impiega vettori adenoassociati ci si aspettano due tipi di tossicità: una immediata e una a lungo termine. “L’epatotossicità immediata è risolvibile nel breve periodo”, spiega Peyvandi. “Anche se bisogna ancora comprendere perché insorga solo in alcuni pazienti. Quella a lungo termine, invece, è riferita alla possibilità che il genoma virale si integri in quello umano. I ricercatori hanno visto che, effettivamente, un basso tasso di integrazione si realizza e a questo punto occorre essere certi di dove avvenga l’integrazione e anche che non si attivino oncogeni”. A dieci anni dalla pubblicazione del primo studio non sembrano esserci dati relativi alla tossicità del trattamento, ma gli studi sono ancora in corso. In un recente lavoro presentato al 61° Congresso Annuale dell’American Society of Hematology, svoltosi a Orlando a inizio dicembre, sono stati presentati i dati su modelli animali canini che dimostrano un minimo livello di integrazione del genoma virale con attivazione di alcuni geni senza che vi sia tuttavia traccia di cancerogenesi.
CENTRI SPECIALIZZATI ED ESPERIENZA
I risultati dello studio clinico sull’emofilia A grave sono stati presentati a fine novembre e Biomarin, l’azienda che sponsorizza la terapia genica, ha ottenuto dall’EMA la Fast Track; ciò implica che questa nuova terapia genica potrà approdare sul mercato entro metà 2020. “Occorre fare educazione ai medici e ai pazienti”, raccomanda la prof.ssa Peyvandi. “Questa è una terapia delicata e complessa che deve essere erogata solo in centri altamente specializzati dove sia presente un solido background scientifico ed esperienziale. È necessario il coordinamento di molte figure tra cui quelle dell’epatologo, dell’immunologo, dell’infettivologo, del farmacista, dell’infermiere, del laboratorista e del clinical data manager. Si tratta di terapie che non possono e non devono essere lasciate in mano a centri periferici perché i pazienti devono essere seguiti in maniera appropriata e per periodi di tempo prolungati”.
LE PROSPETTIVE IN ITALIA
Sia l’emofilia A che l’emofilia B sono coagulopatie ereditarie che necessitano di un approccio metodico visto che le offerte terapeutiche oggi non mancano. “Il nostro centro di Milano sta partecipando a un trial clinico di Fase I/II su pazienti con emofilia B in cui il paziente può rivolgersi ai nostri esperti per essere categorizzato e valutare così se sviluppi anticorpi specifici contro il vettore virale oppure no. In questo caso, con la nostra supervisione, il paziente si può recare nel Regno Unito dove gli potrà essere somministrata la terapia genica per poi tornare in Italia ed essere seguito presso il nostro centro”, specifica l’esperta. “Poi partecipiamo ad un altro studio clinico sull’emofilia B e ad un trial clinico sull’emofilia B grave o moderata, in cui i livello di espressione del FIX è inferiore al 2% o addirittura all’1%.” Il trial di Fase III sull’emofilia A nel quale è stato inserito il paziente italiano ha terminato l’arruolamento, ma molti altri protocolli sono in via di sviluppo, sia per pazienti con emofilia A che B. “Quello che propongo sempre ai miei pazienti è una consulenza specifica per capire se possono o meno rientrare tra coloro a cui sarà somministrata la terapia genica”, conclude Peyvandi. “In questo senso cerchiamo di capire a quale studio clinico un paziente sia più adeguato. Una buona base per ottenere risultati concreti è che i pazienti siano correttamente informati e attentamente valutati.” Infine, non bisogna trascurare l’importanza dell’aggiornamento scientifico: l’emofilia sarà uno degli argomenti caldi del prossimo Congresso Mondiale dell’International Society of Thrombosis and Haemostasis (ISTH) che si svolgerà proprio nel capoluogo lombardo tra l’11 e il 15 luglio 2020 e costituirà una preziosa occasione di confronto sulle nuove opportunità terapeutiche per le patologie ereditarie che colpiscono la coagulazione del sangue.