Il farmaco sperimentale sotatercept ha raggiunto gli endpoint primari e alcuni secondari chiave di efficacia in pazienti affetti da ipertensione arteriosa polmonare
Il farmaco sperimentale sotatercept ha raggiunto gli endpoint primari e alcuni secondari chiave di efficacia previsti nello studio PULSAR, un trial di fase 2 condotto in pazienti affetti da ipertensione arteriosa polmonare (PAH). Lo ha reso Acceleron Pharma, azienda biofarmaceutica americana impegnata nella ricerca e sviluppo di farmaci appartenenti a una superfamiglia di fattori di crescita (TGF-beta) per il trattamento di malattie severe e rare.
Lo studio ha documentato anche il favorevole profilo di safety del farmaco, sottolineando la mancata emersione di nuovi eventi avversi rispetto a quelli già noti.
I risultati sono stati molto lusinghieri e fanno ben sperare nel completamento degli studi registrativi, finalizzato all’approvazione di questo farmaco nella PAH, in quanto il meccanismo d’azione peculiare potrebbe portare ad una innovativa modalità di trattamento di questa condizione, ampliando le opzioni terapeutiche a disposizione.
Informazioni su sotatercept
Sotatercept è un farmaco attualmente in corso di sviluppo clinico, che altro non è che un ligando selettivo di alcune molecole appartenenti alla superfamiglia TGF-beta, in grado di ribilanciare i meccanismi di trasduzione dei segnali cellulati mediati da BMPR-II, un driver molecolare chiave di PAH.
Negli studi preclinici su PAH, sotatercept ha ripristinato la corretta pervietà vascolare e migliorato alcuni indicatori di insufficienza cardiaca destra.
Sotatercept è attualmente studiato per il trattamento di PAH anche in un altro studio di fase 2 (SPECTRA). A settembre dello scorso anno, la Fda ha assegnato alla molecola in corso di sviluppo la designazione di farmaco orfano per il trattamento di PAH. La designazione di farmaco orfano fornisce un sostegno regolatorio nelle attività di sviluppo, che comprende protocollo di assistenza, tasse ridotte, incentivi d’imposta e l’esclusività di mercato dopo l’approvazione del farmaco.
Lo studio PULSAR in breve
PULSAR è un trial randomizzato e controllato vs. placebo di fase 2, avente lo scopo di valutare l’efficacia e la sicurezza di sotatercept in pazienti con PAH.
L’endpoint primario del trial è dato dalla variazione, rispetto al basale, della resistenza vascolare polmonare (PVR) in un periodo pari a 24 settimane di trattamento.
PVR, misurata grazie alla cateterizzazione del cuore destro, è una misura della resistenza che il cuore deve superare per pompare efficacemente il sangue all’interno del sistema circolatorio polmonare.
Tra gli endpoint secondari principali analizzati vi sono stati la distanza percorsa con la deambulazione in 6 minuti (test 6MWD), la variazione dei livelli di propeptide natriuretico cerebrale aminoterminale (NT-proBNP), un ormone secreto dai ventricoli del cuore in risposta a un eccessivo allungamento delle cellule muscolari dei ventricoli) e della classe funzionale OMS.
Lo studio ha reclutato 106 pazienti, randomizzati, secondo uno schema 3:3:4, a trattamento con placebo, sotatercept 0,3 mg/kg o a sotatercept 0,7 mg/kg sottocute ogni 21 giorni in aggiunta alle terapie standard.
Il trial è stato dimensionato statisticamente in maniera tale da intercettare una riduzione del 18% dell’endpoint primario (PVR) e un miglioramento di 24 metri dell’endpoint secondario misurato al test della deambulazione.
Dopo 6 mesi di trattamento in doppio cieco, questi sono stati inclusi in una fase di estensione del trattamento della durata di 18 mesi, che è attualmente in corso di svolgimento.
L’analisi dei dati a 24 settimane ha mostrato il soddisfacimento, grazie al farmaco, dell’endpoint primario, con una riduzione statisticamente significativa di PVR.
Inoltre, lo studio ha documentato il raggiungimento di miglioramenti statisticamente significativi dell’endpoint secondario della distanza percorsa al test della deambulazione, dei livelli di NT-proBNP e della classe funzionale OMS.
Implicazioni dello studio e valore aggiunto sotatercept nella gestione terapeutica
Grande soddisfazione è stata manifestata dai vertici aziendali per i primi risultati lusinghieri ottenuti in questo studio: “PAH – ha ricordato Habib Dable, Presidente e CEO di Acceleron – è una malattia debilitante con bisogni ancora ampiamente insoddisfatti. Per questi motivi siamo molto incoraggiati da questi primi dati che suggeriscono un possibile valore aggiunto derivante dall’impiego di sotatercept in questi pazienti e intensificheremo, pertanto, i contatti con le autorità regolatorie al fine di pianificare lo sviluppo del farmaco e, se approvato, di commercializzarne l’impiego nella PAH”.
“Le terapie approvate e attualmente in uso nei pazienti con PAH hanno come bersaglio i tre pathway principali di disfunzione delle cellule endoteliali, allo scopo di promuovere la vasodilatazione polmonare – ha ricordato il dr. March Humbert, professore di Medicina e Direttore del Centro di riferimento francese per la cura dell’ipertensione polmonare a Parigi -. In quanto ligando selettivo di alcune molecole appartenenti alla superfamiglia del TGF-beta, sotatercept è in grado di ripristinare il corretto funzionamento dei meccanismi di trasduzione di segnali cellulari mediato da BMPR-II, che rappresenta il driver molecolare chiave di PAH”.
“I dati del trial PULSAR – aggiunge – dimostrano come questo nuovo approccio abbia le potenzialmente le carte in regola per assicurare un beneficio aggiuntivo al top delle terapie attualmente disponibili”.
Qualche informazione sull’ipertensione arteriosa polmonare
La PAH è una malattia rara cronica, a rapidamente ingravescente, che si caratterizza per una costrizione delle piccole arterie polmonari e per un’elevata pressione arteriosa a livello della circolazione polmonare. Le conseguenze cardiache di PAH sono rilevanti, portando spesso il paziente che ne soffre ad un aggravio sostanziale del lavoro cardiaco, con conseguenti limitazioni dell’attività fisica, insufficienza cardiaca e riduzione dell’aspettativa di vita: si stima, infatti, che, dopo 5 anni, il tasso di sopravvivenza di questi pazienti sia pari al 57%.
Le terapie attualmente disponibili si basano, generalmente, sulla vasodilatazione dei vasi polmonari senza aggredire, tuttavia, la causa sottostante alla base della malattia.
Il risultato è che, spesso, a fronte delle opzioni terapeutiche standard disponibili, la malattia progredisce rapidamente nella maggior parte dei pazienti.
Recentemente, un corpo crescente di studi scientifici ha individuato nell’ alterazione dei meccanismi di trasduzione dei segnali cellulari mediati da BMP (proteina morfogenetica dell’osso) e dal TGF-beta il driver principale alla base dello sviluppo di PAH nelle forme familiari, idiopatiche, come in quelle acquisite di malattia.