Malattia di Niemann-Pick, risultati clinici positivi per olipudasi alfa: si tratta della prima e unica terapia sperimentale sviluppata per la patologia
Olipudasi alfa, versione ricombinante umana dell’enzima sfingomielinasi acida, ha dimostrato risultati positivi in due diversi studi clinici che lo hanno valutato nel trattamento del deficit di sfingomielinasi acida (ASMD), conosciuto anche come malattia di Niemann-Pick, in pazienti adulti e pediatrici. Olipudasi alfa è la prima e unica terapia enzimatica sostitutiva per questa malattia, per la quale oggi non vi sono trattamenti approvati.
“Questi risultati significativi per olipudasi alfa rappresentano un grande passo avanti nel trattamento della malattia di Niemann-Pick verso la disponibilità di una potenziale terapia per i pazienti adulti e pediatrici che attualmente non hanno opzioni terapeutiche approvate per questa malattia devastante”, ha affermato John Reed, Responsabile della ricerca e sviluppo di Sanofi a livello globale. “Siamo in attesa di iniziare a confrontarci con le autorità regolatorie dei diversi Paesi per poter portare questo potenziale nuovo trattamento ai pazienti”.
Studio clinico di Fase II/III su olipudasi alfa (ASCEND)
Lo studio randomizzato di Fase II/III, denominato ASCEND, ha arruolato pazienti adulti con malattia di Niemann-Pick afferenti a 24 centri dislocati in 16 Paesi. Ai pazienti è stato somministrato placebo, oppure olipudasi alfa, per infusione endovenosa ogni due settimane, per 52 settimane.
Lo studio prevedeva due endpoint di efficacia indipendenti che tenevano in considerazione due diverse manifestazioni cliniche critiche e prominenti nei pazienti con ASMD, quali malattia polmonare progressiva e splenomegalia. Il protocollo di studio definiva i risultati come positivi se fosse stato raggiunto uno dei due endpoint.
L’endpoint primario indipendente che ha misurato il miglioramento della funzionalità polmonare attraverso la misurazione della diffusione alveolo-capillare del monossido di carbonio (DLCO) è stato raggiunto. Di conseguenza, lo studio ASCEND è stato dichiarato positivo.
L’altro endpoint primario indipendente ha misurato l’effetto di olipudasi alfa sulla dimensione della milza – valutata come variazione percentuale del volume della milza rispetto al basale in multipli del normale (MN) – ed è stato raggiunto secondo il protocollo di studio.
Negli Stati Uniti, l’endpoint del volume della milza è stato ulteriormente combinato con una valutazione effettuata dal paziente (Patient Reported Outocomes) dei sintomi associati alla milza ingrossata, sulla base della scala di punteggio Splenomegaly Related Score (SRS). Questo endpoint di combinazione non è stato raggiunto.
“Questi sono dati importanti per una malattia che non ha al momento trattamenti approvati disponibili”, ha dichiarato Melissa Wasserstein, Reponsabile del reparto di medicina genetica pediatrica all’Ospedale pediatrico di Montefiore, Professore di Pediatria e Genetica all’Albert Einstein College of Medicine e investigatrice nello studio ASCEND. “Il trattamento con olipudasi alfa ha mostrato un miglioramento clinicamente significativo della funzione polmonare e una riduzione delle dimensioni della milza, manifestazioni critiche di questa malattia progressiva. Entrambi questi risultati sono coerenti negli studi clinici con olipudasi alfa. L’assenza di un effetto sull’SRS in questo studio richiede un approfondimento, alla luce della significativa riduzione delle dimensioni della milza”.
Nelle 52 settimane di trattamento, tutti i pazienti nei gruppi placebo e olipudasi alfa hanno manifestato almeno un evento avverso. Il numero di eventi è risultato inferiore nel braccio olipudasi alfa rispetto al braccio placebo. Gli eventi avversi gravi sono stati meno frequenti nel braccio con olipudasi alfa rispetto al braccio placebo. Ci sono stati cinque eventi avversi gravi nel braccio con olipudasi alfa e 11 nel braccio con placebo, nessuno dei quali correlato al trattamento. Non ci sono stati eventi avversi che hanno portato alla sospensione del trattamento o alla sospensione dello studio. Gli eventi avversi più comuni che si sono verificati in questo studio sono stati febbre, tosse, vomito, rinofaringite, diarrea, mal di testa, infezione delle vie respiratorie superiori, contusione, dolore addominale, congestione nasale, eruzione cutanea, orticaria, lesioni della pelle ed epistassi.
Studio clinico di Fase II su olipudasi alfa
Lo studio di Fase II in aperto a braccio singolo ha arruolato pazienti in età pediatrica (dalla nascita ai 18 anni) con malattia di Niemann-Pick in sei Paesi. Sono stati esclusi dalla sperimentazione i bambini con malattia neurologica rapidamente progressiva. L’obiettivo principale dello studio era quello di valutare la sicurezza e la tollerabilità di olipudasi alfa somministrato per infusione endovenosa ogni due settimane per 64 settimane.
Durante il periodo di trattamento, tutti i pazienti hanno manifestato almeno un evento avverso. Questi eventi sono stati per lo più lievi e moderati, con un paziente che ha avuto una reazione anafilattica grave che è stata considerata correlata a olipudasi alfa. Cinque eventi avversi gravi correlati al trattamento sono stati osservati in tre pazienti: due casi di aumento transitorio e asintomatico dell’alanina aminotransferasi (ALT) in un paziente, un caso di orticaria e uno di eruzione cutanea in un paziente e una reazione anafilattica in un paziente. Nessun paziente ha dovuto interrompere definitivamente il trattamento a causa di un evento avverso. Gli eventi avversi più comuni che si sono verificati in questo studio sono stati febbre, tosse, vomito, rinofaringite, diarrea, mal di testa, infezione delle vie respiratorie superiori, contusione, dolore addominale, congestione nasale, eruzione cutanea, orticaria, lesioni della pelle ed epistassi.
Lo studio ha anche valutato come endpoint secondari la malattia polmonare progressiva e l’ingrossamento della milza. Dopo un anno di trattamento (52 settimane), la percentuale di DLCO stimato è aumentata. Inoltre, a 52 settimane, i volumi della milza sono diminuiti, come valutato dalla variazione percentuale media in multipli del normale.
I risultati di questi studi saranno presentati alla comunità scientifica nei prossimi mesi e saranno alla base della richiesta di approvazione di olipudasi, che dovrebbe essere presentata agli enti regolatori globali nel 2021.