Hiv, i dati a due anni confermano migliore sicurezza del nuovo tenofovir utilizzato per la PrEP
Sono confortanti i dati a due anni relativi all’impiego delle compresse di emtricitabina 200 mg e tenofovir alafenamide 25 mg compresse (F/TAF) per la profilassi pre-esposizione (PrEP), in quanto dimostrano una efficacia non inferiore al “vecchio” tenofovir (tenofovir disoproxil fumarato), associato sempre a emtricitabina, con il vantaggio di determinare cambiamenti favorevoli nei marcatori chiave della sicurezza renale e ossea.
Questi dati sono stati presentati alla Conferenza 2020 sui retrovirus e le infezioni opportunistiche (CROI) in corso a Boston in modalità virtuale.
I risultati, provenienti da una analisi a 96 settimane dello studio DISCOVER, sono stati ottenuti nella popolazione complessiva dello studio di uomini e donne transgender a rischio di infezione da Hiv, nonché nelle sottopopolazioni dello studio di partecipanti di età pari o superiore a 50 anni, di quelli di età inferiore ai 25 anni e di quelli con insufficienza renale moderata.
Negli Stati Uniti, Descovy è indicato per ridurre il rischio di infezione da HIV-1 acquisita per via sessuale in adulti e adolescenti a rischio di infezione da HIV-1 in adulti e adolescenti di almeno 35 kg di peso, escludendo gli individui a rischio di HIV-1 da sesso vaginale ricettivo perché l’efficacia in questa popolazione non è stata valutata.
Descovy ha un Boxed Warning nella sua etichetta del prodotto statunitense per quanto riguarda il rischio di resistenza ai farmaci quando viene utilizzato pe la PrEP in caso di infezione da Hiv precoce non diagnosticata e il rischio di esacerbazione acuta post-trattamento dell’epatite B.
DISCOVER è un grande studio internazionale (5387 partecipanti) che ha confrontato il tenofovir alafenamide (TAF) con il tenofovir disoproxil fumarato (TDF) se usato, in combinazione con un secondo farmaco, l’emtricitabina (FTC), come regime per la PrEP. I due farmaci sono forniti in un’unica pillola: la combinazione TAF/FTC è brevettata e venduta da Gilead Sciences come Descovy e la pillola TDF/FTC come Truvada. Quest’ultimo sta perdendo la sua copertura brevettuale.
Differenza tra tenofovir alefenamide e tenofovor disoproxil fumarato
La differenza principale tra TAF e TDF è che il TAF non passa quasi mai nel sangue – una questione di secondi – e va immediatamente dove serve, all’interno delle cellule T. Ciò significa che i livelli di farmaco sufficienti a fermare la replicazione virale del 90% (l’IC90) vengono raggiunti entro quattro ore dopo una dose di TAF, mentre ci vogliono tre dosi giornaliere di TDF per raggiungere lo stesso livello. Il livello intracellulare di TAF era superiore all’IC90 nel 98% dei campioni di persone con TAF, ma solo nel 68% dei campioni di persone con TDF.
TAF rimane anche più a lungo nelle cellule: il suo livello nelle cellule rimane al di sopra dell’IC90 per 16 giorni dopo l’ultima dose, ma solo dieci giorni nelle persone con TDF, il che significa che le probabilità di infezione aumentano più velocemente nelle persone che hanno delle discontinuità nella loro aderenza a TDF che nelle persone con un’aderenza non ottimale alla TAF.
Queste differenze potrebbero essere la spiegazione di una lieve maggior efficacia dei regimi a base di TAF osservata nello studio. Secondo i dati presentati a Boston, le persone che hanno contratto l’F/TAF sono state meno contagiate dall’Hiv rispetto all’F/TDF. In totale le persone che hanno contratto l’infezione da Hiv durante le 96 settimane di studio sono state 23, otto su F/TAF e 15 su F/TDF. Ciò equivale a un’incidenza annuale di HIV dello 0,16% all’anno per l’F/TAF e dello 0,30% all’anno per l’F/TDF. Questo aspetto necessità però di ulteriori approfondimenti e non va preso per definitivo.
La differenza principale tra TAF e TDF è che il primo viene assorbito rapidamente dalle cellule e passa poco tempo nel flusso sanguigno. Questo significa che arriva al suo sito di azione più velocemente e pone anche un minore carico sui reni. L’eccesso di TDF nel flusso sanguigno viene espulso dai reni e questo può causare danni ai tubuli renali. Questo può anche significare che le proteine che trasportano il calcio sono escrete troppo velocemente, portando alla perdita di questo minerale nelle ossa.
Studio DISCOVER
DISCOVER è uno studio controllato randomizzato di fase 3 condotto per valutare l’efficacia e la sicurezza di un regime a base di TAF/emtricitabina per PrEP tra gli uomini che hanno rapporti sessuali con uomini (MSM) e donne transgender a rischio di infezione da HIV.
I partecipanti sono stati randomizzati, uno a uno, per ricevere giornalmente TAF/emtricitabina o TDF/emtricitabina. Né i partecipanti né gli investigatori sapevano a quale farmaco erano stati assegnati.
Durante le visite di controllo, ogni 12 settimane, tutti i partecipanti hanno ricevuto una consulenza per l’aderenza, una consulenza per la riduzione del rischio, un test HIV e uno screening delle IST.
I 5387 partecipanti sono stati reclutati tra settembre 2016 e maggio 2017 in 11 Paesi del Nord America (67%) e in Europa (34%). La maggior parte erano di razza caucasica (84%), la loro età media era di 34 anni e 74 partecipanti erano donne transgender. Al momento dell’iscrizione, il 16% aveva già assunto TDF/emtricitabina come PrEP.
Dati di sicurezza a 96 settimane dalla prova DISCOVER
Questa analisi a 96 settimane dello studio DISCOVER ha dimostrato differenze significative nei marcatori chiave della sicurezza ossea e renale nei partecipanti allo studio in diversi gruppi di età. Queste differenze sono state osservate anche nella popolazione complessiva, oltre alle differenze nei parametri lipidici e alla variazione del peso di base. L’importanza clinica a lungo termine di queste differenze nei parametri renali, ossei e lipidici non è nota; tuttavia, queste misure sono importanti da considerare poiché le persone a rischio utilizzano sempre più spesso la PrEP per periodi di tempo più lunghi.
Alla settimana 96, differenze statisticamente significative nelle misurazioni della sicurezza renale a favore di Descovy sono state osservate nella popolazione complessiva dello studio, così come nei partecipanti più anziani e in quelli con moderata compromissione renale (eGFR di base=60-≤90 mL/min). Nei partecipanti di età superiore ai 50 anni, quelli che hanno ricevuto Descovy hanno mostrato una minore diminuzione della velocità di filtrazione glomerulare mediana stimata (eGFR) rispetto a quelli che hanno ricevuto Truvada (-1 mL/min vs. -6 mL/min) alla settimana 96.
Differenze chiave che favoriscono Descovy sono state osservate anche nei marcatori della funzione tubulare prossimale (rapporto β2-microglobulina:creatinina e retinolo che lega proteine:creatinina). Tra i partecipanti con moderata compromissione renale, quelli randomizzati a Descovy ha avuto anche cambiamenti più piccoli in eGFR e marcatori della funzione tubulare prossimale. In questo sottogruppo, eGFR è aumentato di 3 mL/min tra quelli che hanno preso Descovy e diminuito di 1 mL/min in quelli che hanno preso Truvada.
L’analisi ha anche trovato cambiamenti nella densità minerale ossea (BMD) che favoriscono Descovy nella popolazione di prova complessiva e tra i partecipanti di età inferiore ai 25 anni. Alla settimana 96 nei partecipanti di età inferiore ai 25 anni, la colonna vertebrale BMD è aumentata del 1,39 per cento nel gruppo di Descovy e diminuita del 1,2 per cento nel gruppo di Truvada. La BMD dell’anca è aumentata dell’1,21 per cento rispetto alla linea di base nel gruppo di Descovy ed è diminuita dell’1,7 per cento nel gruppo di Truvada.
I partecipanti allo studio che hanno ricevuto Descovy hanno avuto livelli di lipidi stabili per 96 settimane, mentre quelli che hanno ricevuto Truvada hanno avuto diminuzioni dei livelli di lipidi dopo 48 e 96 settimane. I livelli di glucosio a digiuno erano simili tra i 2 gruppi. I partecipanti del gruppo di Truvada hanno mostrato aumenti di peso medio più piccoli rispetto a quelli del gruppo di Descovy (+0,5 kg contro +1,7 kg alla settimana 96). Questi risultati sono coerenti con i livelli lipidici più bassi e con la diminuzione di peso osservata in precedenza con TDF.