Hiv: l’inibitore del capside dell’HIV-1, GS-6207, ha dimostrato di avere una elevata potenza antivirale dopo una singola somministrazione sottocutanea
L’inibitore del capside dell’HIV-1, GS-6207, ha dimostrato di avere una elevata potenza antivirale dopo una singola somministrazione sottocutanea e al tempo stesso di essere sicuro.
E’ quanto evidenzia uno studio di fase Ib a lungo termine presentato alla Conferenza sui retrovirus e le infezioni opportunistiche (CROI 2020), dal prof. Eric Daar del Harbor-UCLA Medical Center in California. Tali risultati supportano gli studi attualmente in corso sulla somministrazione una volta alla settimana e indipendentemente dal cibo.
GS-6207 è l’inibitore del capside “first in class” che interferisce con l’assemblaggio e lo smontaggio del capside dell’HIV-1, un guscio multimerico che è essenziale per la replicazione virale, racchiude il progetto genetico del virus, in più fasi durante il ciclo di vita virale.
Viene sviluppato come componente di un regime a lunga durata d’azione. La Food and Drug Administration (FDA) degli Stati Uniti ha concesso la designazione di Breakthrough Therapy per lo sviluppo di GS-6207 per il trattamento dell’infezione da HIV-1 in pazienti già trattati e resistenza multi-farmaco in combinazione con altri farmaci antiretrovirali.
Lo studio presente ha valutato la somministrazione sottocutanea, ha esaminato la relazione dose-risposta delle iniezioni sottocutanee di GS-6207 sia in pazienti naive che già trattati. I partecipanti allo studio sono stati randomizzati a ricevere una singola dose sottocutanea di GS-6207 (20, 50, 150, 450 o 750 mg) o un placebo, prima di iniziare, dieci giorni dopo, la terapia antiretrovirale convenzionale (ART).
Lo studio è stato eseguito in doppio cieco e ogni braccio (quindi ogni dosaggio) era formato da sei partecipanti (ad eccezione di cinque persone che hanno ricevuto la dose massima, 750 mg). Per ciascun braccio di trattamento, due partecipanti hanno ricevuto un placebo.
I criteri chiave di inclusione erano: una carica virale da 5000 a 400.000 copie/ml; una conta di CD4 oltre 200/mm3; non aver precedentemente assunto inibitori del capside o inibitori dell’integrasi; essere stato sottoposto ad altre terapie antivirali convenzionali ART ma fuori dai farmaci ARV per più di 12 mesi; avere il virus sensibile alle seguenti molecole: bictegravir, emtricitabina, tenofovir alafenamide ed essere pronto a iniziare questo trattamento al giorno 10 dall’arruolamento.
L’endpoint primario dello studio era una riduzione massima dell’RNA dell’HIV-1 plasmatico fino al giorno 10, mentre l’endpoint secondario era la sicurezza e la tollerabilità del farmaco.
L’attività antivirale di GS-6207 è stata segnalata come variazione media nei log10 delle copie/ml di RNA dell’HIV nel corso di dieci giorni dopo l’iniezione.
La dose di 20 mg ha determinato la riduzione dell’RNA dell’HIV più bassa (di 1,3 log10 copie/ml) mentre le dosi più elevate di 450 e 750 mg hanno comportato riduzioni rispettivamente di 2,1 e 2,3 log10 copie/ml.
In termini di dose-risposta e farmacocinetica, maggiore è la dose, migliore è la risposta, in particolare al di sopra della dose di 50 mg.
Inoltre, è stata raggiunta entro il giorno 10 una concentrazione plasmatica massima di GS-6207 con tutte le dosi attive.
I dati sulla sicurezza sono stati resi ciechi e rimarranno tali fino alla fine dell’intero studio, poiché verranno valutati i potenziali effetti prolungati di GS-6207 sui partecipanti ora su bictegravir, emtricitabina, tenofovir alafenamide.
Ciò significa che i dati riportati riflettono le persone che ricevono sia GS-6207 che placebo.
Il tasso di eventi avversi è stato simile per tutte le dosi. Attraverso i bracci dello studio, gli eventi più comuni sono state reazioni da lievi a moderate nel sito di iniezione (in 22 dei 39 pazienti), tra cui dolore (19 pazienti) e un’eruzione cutanea (eritema, 11 pazienti), che si sono autolimitanti e hanno preso alcuni giorni per risolvere.
Ci sono state diverse anomalie di laboratorio di grado 3 o 4 (gravi o potenzialmente letali), nessuna delle quali è stata considerata clinicamente rilevante.
Sono stati segnalati alcuni eventi avversi gravi. Il primo è stato un evento di grado 2 (moderato) che si è verificato il giorno 57. Altri erano eventi di grado 3-4 che si sono verificati nello stesso paziente che aveva una storia di malattie cardiovascolari, ma nessuno di questi eventi è stato considerato correlato a GS-6207 .
Daar ha concluso che singole dosi sottocutanee di GS-6207 hanno provocato una potente attività antiretrovirale, con l’RNA dell’HIV-1 in declino in 10 giorni con una media da 1,4 a 2,3 log10copie/ml e che le concentrazioni medie di GS-6207 ottenute erano predittive di un massima attività antivirale.
Inoltre, GS-6207 e il placebo erano generalmente sicuri e ben tollerati, con reazioni auto-limitanti, da lievi a moderate nel sito di iniezione, sebbene la revisione della sicurezza fosse accecata.
Questi risultati supportano un’ulteriore valutazione di GS-6207 come agente antiretrovirale a lunga durata d’azione in due studi clinici di fase II in corso (CALIBRATE e CAPELLA) su persone naive al trattamento o già trattati in precedenza che vivono con l’HIV, con un intervallo di dosaggio di sei mesi del farmaco .
Un altro studio, sempre presentato al CROI 2020, di fase 1 randomizzato, controllato con placebo, ha valutato la sicurezza, la farmacocinetica e l’effetto del cibo sul GS-6207 orale in soggetti HIV-negativi. Nella prima coorte, quaranta partecipanti sono stati randomizzati a ricevere una singola dose di GS-6207 orale (50, 300, 900 o 1800 mg) o placebo. Nella seconda coorte, sedici partecipanti hanno ricevuto una singola dose di GS-6207 (300 mg) dopo un pasto ricco di grassi o un pasto più leggero.
I risultati intermedi, come si legge su Pharmastar, sono relativi a 35 giorni (300 e 900 mg di coorti a digiuno) o 8 giorni (coorti rimanenti) dopo la dose. Tutti gli individui hanno completato il dosaggio. GS-6207 era generalmente sicuro e ben tollerato, a seguito di singole dosi orali fino a 1800 mg. Gli eventi avversi più comuni erano mal di schiena e mal di testa. L’emivita di GS-6207 è stata di circa 12 giorni e la farmacocinetica non è stata influenzata da un pasto ad alto o basso contenuto di grassi. Questi dati supportano lo sviluppo di GS-6207 come agente settimanale orale, indipendentemente dal cibo.