Hiv: vesatolimod associato a un modesto aumento del tempo che precede il rialzo della carica virale rispetto al placebo e a una migliore funzione immunitaria
Nei soggetti affetti da HIV, l’agonista sperimentale del toll-like receptor 7 (TLR7) vesatolimod (GS-9620) è associato a un modesto aumento del tempo che precede il rialzo della carica virale rispetto al placebo, nonché a una migliore funzione immunitaria e a livelli ridotti di DNA virale intatto.
Sono i risultati di uno studio di fase Ib che fa parte di un programma di ricerca di Glilead sulla cura dell’HIV, presentati alla Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections (CROI) 2020 che si è appena conclusa a Boston, in Massachusetts. Sono anche stati resi noti gli esiti di altri studi preclinici sulle scimmie che hanno valutato il potenziale di vesatolimod nei regimi di combinazione per raggiungere la remissione della carica virale in assenza di terapia antiretrovirale (ART).
Il motivo principale per cui la terapia farmacologica per l’HIV può controllare ma non eliminare l’infezione è che il virus può nascondersi in serbatoi virali, i cosiddetti ‘reservoir’, situati nel sangue, nel sistema linfatico e in altri tessuti. Il “reservoir di virus latente” è quello che rimane invisibile al sistema immunitario ed è inattaccabile dalla terapia antiretrovirale. Si riattiva periodicamente, cominciando a replicarsi e a infettare nuove cellule. Per questo motivo l’introduzione della ART ha portato alla cronicità dell’infezione da HIV, ma non all’eradicazione del virus.
Il sistema immunitario ha molti meccanismi diversi per la rilevazione di batteri, funghi e virus. Uno di questi utilizza una serie di proteine chiamate recettori toll-simili (TLR). Dopo aver rilevato il materiale genetico di un virus, la TLR-7 aiuta ad attivare alcune cellule del sistema immunitario per rispondere con la produzione di sostanze antivirali.
Precedenti ricerche precliniche hanno suggerito che l’impiego degli agonisti del TLR7 nell’ambito dei regimi di combinazione possano svolgere un ruolo nelle strategie che mirano a raggiungere una remissione virale sostenuta. L’eliminazione del serbatoio virale dell’HIV, che è presente anche negli individui con soppressione virologica, è considerata uno dei presupposti principali per la scoperta di una cura.
Soppressione virale più prolungata dopo la sospensione della ART
Uno studio randomizzato, in doppio cieco e controllato con placebo ha valutato 25 persone affette da HIV che avevano dimostrato una soppressione virale parziale (HIV RNA da 50 a 5.000 copie/ml) prima di iniziare la ART, un gruppo denominato “HIV controllers”. I partecipanti hanno ricevuto 10 dosi bisettimanali di vesatolimod o placebo durante il trattamento con ART, seguite da una fase di interruzione del trattamento in cui sono stati attentamente monitorati per valutare il rialzo virale e il profilo di sicurezza del farmaco.
Vesatolimod era associato a un periodo più lungo di soppressione virale dopo la sospensione della terapia rispetto al placebo. Il tempo mediano all’innalzamento della carica virale (>50 copie/ml) è stato di 4,1 settimane per il gruppo attivo rispetto a 3,9 settimane con il placebo (p=0,036). Per il rialzo superiore a 200 copie/ml, il tempo mediano è stato di 5 settimane con vesatolimod rispetto a 4 settimane con il placebo (p=0,024). In 4 soggetti nel gruppo vesatolimod il rebound virale non si è verificato per oltre 6 settimane.
«Questo è il primo studio sull’uomo che ha dimostrato che con l’immunoterapia è possibile migliorare la funzione immunitaria, portando a una riduzione del serbatoio virale e a un aumento del tempo al rialzo dopo l’interruzione del trattamento. Gli effetti sono modesti e non si avvicinano alla definizione di cura, ma i dati suggeriscono che si potrebbero fare progressi reali utilizzando il farmaco in combinazione con altri approcci» ha affermato il ricercatore principale Steven Deeks, professore di medicina presso la University of California, San Francisco (UCSF).
Immunizzazione attiva e passiva nelle scimmie
Uno studio separato ha valutato il potenziale della combinazione di un vaccino sperimentale, anticorpi ampiamente neutralizzanti in fase di sperimentazione (bNAbs, broadly neutralizing antibodies) e vesatolimod come strategia di cura dell’HIV per attivare ed eliminare il serbatoio virale latente. I bNAb sono una classe di agenti antivirali e immunoterapici originariamente derivati da individui con infezione da HIV con una forte risposta anticorpale anti-HIV che sono stati sviluppati per colpire il virus.
Nello studio, 49 scimmie rhesus infette dal virus SHIV (Simian-Human Immunodeficiency Virus) sono state sottoposte a terapia antiretrovirale combinata composta da tenofovir/emtricitabina/dolutegravir (TDF/FTC/DTG).
Dopo 24 settimane, gli animali sono stati divisi in quattro gruppi per determinare l’effetto dell’immunizzazione attiva e passiva: un gruppo ha ricevuto il vaccino terapeutico Ad26/MVA (n=12), un gruppo ha ricevuto il bNAb PGT121 (n=12), un gruppo ha ricevuto sia Ad26/MVA che PGT121 (n=10) e l’ultimo era composto da controlli sham (n=15). Tranne quest’ultimo, tutti i gruppi sono inoltre stati trattati con 10 dosi di vesatolimod.
Alla settimana 86, la ART è stata interrotta ed è stato monitorato il rebound virale per 140 giorni. In 6 animali su 10, vesatolimod combinato con il vaccino terapeutico e il bNAb PGT121 ha comportato sia un ritardo del rialzo virale che un controllo virologico post-rialzo dopo l’interruzione della terapia, rispetto a nessun controllo sham. Questi risultati supportano ulteriori studi su questo approccio terapeutico.
Prevenzione del rebound virale nelle scimmie
Uno studio ha valutato l’efficacia della combinazione sperimentale bNAb PGT121 in aggiunta a vesatolimod nelle scimmie rhesus infette da SHIV che erano state trattate con le terapia antiretrovirale soppressiva quotidiana continua (TDF/FTC/DTG) per 30 mesi, dopo un anno di infezione cronica.
Ventiquattro scimmie sono state divise in tre gruppi: un gruppo ha ricevuto PGT121 e vesatolimod (n=8), un gruppo ha ricevuto l’anticorpo GS-9721 (un analogo potenziato dell’effettore Fc di PGT121, progettato per migliorare la citotossicità cellulare-dipendente da anticorpi, ADCC, e la fagocitosi cellulare-dipendente da anticorpi, ADCP) e vesatolimod (n=9) e un gruppo era di controllo (n=7).
Alla settimana 42 successiva alla somministrazione iniziale di anticorpi, avvenuta 24 settimane dopo le ultime dosi di anticorpi e vesatolimod, è stata interrotta la terapia antiretrovirale ed è stato monitorato l’innalzamento della carica virale per 140 giorni. Dopo l’interruzione della ART, il 100% dei controlli ha evidenziato un rapido rialzo virale con un tempo mediano di 21 giorni, mentre la combinazione di vesatolimod e PGT121 o GS-9721 ha prevenuto il rebound nel 41% degli animali, suggerendo una potenziale efficacia di questo approccio terapeutico.
«Questi dati forniscono nuove informazioni utili alle strategie di ricerca per una cura funzionale per l’HIV», ha spiegato il coautore dello studio Dan Barouch, professore di medicina presso la Harvard Medical School e direttore del Center for Virology and Vaccine Research del Beth Israel Deaconess Medical Center. «Questi risultati aiutano a concentrare gli sforzi di ricerca volti a migliorare le cure per le persone che vivono con il virus».