L’editing genomico con Crispr-Cas9 utilizzato per la prima volta nel trattamento di un paziente affetto dall’amaurosi congenita di Leber di tipo 10 (LCA10)
Per la prima volta la tecnica di editing genomico Crispr-Cas9 è stata utilizzata nel tentativo di correggere un gene direttamente nel corpo umano, evitando il processo classico che prevede il prelievo delle cellule, la loro modificazione e poi la reinfusione delle cellule corrette nel paziente. Editas Medicine e Allergan hanno annunciato il trattamento di un paziente affetto dall’amaurosi congenita di Leber di tipo 10 (LCA10) con la terapia sperimentale EDIT-101, approvata dalla Food and Drug Administration (FDA) più di un anno fa. Ad oggi è l’unica malattia genetica dell’infanzia per la quale è stata recuperata la visione in modello animale e, dato che alcune forme sono causate da mutazioni in un solo gene, è candidata ideale per l’editing genomico con Crispr-Cas9.
Una tecnologia che potrebbe rivoluzionare il trattamento delle malattie retiniche ereditarie: una iniezione in vivo per inserire il “macchinario” di CRISPR direttamente nelle cellule obiettivo del farmaco. Ma la prima applicazione dell’editing genomico in vivo sull’uomo risale al novembre 2017, quando è stata condotta una sperimentazione clinica per correggere il DNA direttamente nell’organismo di un paziente affetto da sindrome di Hunter. Il dubbio sorge spontaneo: quale delle due è davvero la prima volta? Sono entrambe “prime volte” e la differenza risiede nella tecnica di editing genomico utilizzata: nel 2017 è stata utilizzata la tecnica delle nucleasi a dita di zinco (ZFN), mentre nel 2020 si tratta di Crispr-Cas9. Molti scienziati ritengono CRISPR un sistema più semplice da utilizzare e l’interesse della ricerca in questo ambito è molto alto in questi ultimi anni.
L’amaurosi congenita di Leber, malattia obiettivo dello studio, definisce un gruppo di malattie ereditarie progressive caratterizzate da una perdita della vista alla nascita o nei primi mesi di vita. È legata a diverse mutazioni genetiche (circa 20 ad oggi conosciute) in geni collegati allo sviluppo dei fotorecettori, cioè le cellule legate alla percezione della luce. Con un’incidenza di 2-3 ogni 100.000 nati vivi nel mondo, è la causa più comune di cecità infantile ereditaria. La forma più comune è proprio la LCA10 e colpisce circa il 20-30% di tutti i pazienti affetti da amaurosi congenita di Leber. Per quanto riguarda la LCA10, non è possibile trattarla con la terapia genica standard a causa delle dimensioni del gene CEP290, che è troppo grosso per essere inserito nei virus inattivati utilizzati come vettore.
La sperimentazione di Fase I/II BRILLIANCE di Editas Medicine e Allergan – che prevede l’utilizzo di CRISPR per correggere il difetto genetico che causa la malattia – ha l’obiettivo di valutare sicurezza, tollerabilità ed efficacia in circa 18 pazienti con LCA10, ad oggi senza trattamento disponibile. Nello studio, che coinvolge più centri clinici, possono essere arruolati sia pazienti adulti che pediatrici. Ai pazienti, come scritto nel comunicato stampa dell’azienda, verrà somministrata la terapia sperimentale EDIT-101 tramite iniezione diretta nell’organo bersaglio – l’occhio – e più precisamente nelle cellule fotorecettrici che si trovano dietro la retina. Inoltre, EDIT-101 ha ricevuto la designazione di farmaco orfano dall’European Medicines Agency (EMA) nel 2017.
Restando nell’ambito delle terapie avanzate per le cecità ereditarie, nel 2018 è stata approvata in Europa la terapia genica LuxturnaTM (voretigene neparvovec) per una degenerazione retinica causata da mutazioni in entrambe le copie del gene RPE65. LuxturnaTM non modifica il DNA, ma inserisce una copia funzionale del gene difettoso. Lo stesso approccio non è fattibile con la LCA10, a causa dei già citati problemi di trasporto della terapia legati alle dimensioni del gene responsabile.
Mentre la chirurgia dell’occhio ha raramente complicanze, la modifica del DNA comporta dei rischi potenziali, il più grande dei quali è che CRISPR tagli inavvertitamente il DNA fuori dal bersaglio prefissato. Gli effetti a lungo termine dell’editing genomico non sono ancora noti, ma va ricordato che le cellule fotorecettoriali dell’occhio non si dividono, rendendo così duraturo il trattamento e più prevedibili e meno rischiosi i risultati della terapia.