Dermatite atopica: abrocitinib, nuovo inibitore di JAK1, efficace e sicuro nello studio di fase III JADE Compare
Negli adulti con dermatite atopica da moderata a grave l’inibitore sperimentale di JAK1 abrocitinib ha raggiunto gli endpoint co-primari nello studio di fase III JADE Compare, dimostrandosi efficace e sicuro. Entro l’anno è previsto il deposito della domanda di approvazione all’Fda.
Sviluppato da Pfizer, abrocitinib è una piccola molecola che inibisce l’enzima Janus chinasi 1 (JAK1) allo scopo di modulare un gruppo di citochine coinvolte nella fisiopatologia della dermatite atopica, tra cui le interleuchine IL-4/13/31 e l’interferone gamma.
Lo studio JADE Compare
Il trial JADE Compare ha arruolato 797 partecipanti con dermatite atopica da moderata a grave in terapia topica di base. I partecipanti sono stati assegnati in modo casuale a uno di cinque gruppi che includevano:
• due bracci in cui i pazienti ricevevano dosi orali da 100 mg o 200 mg di abrocitinib una volta al giorno più placebo iniettabile per 16 settimane, seguito da abrocitinib una volta al giorno alla stessa dose dalla settimana 16 alla 20.
• un braccio di confronto attivo con l’anticorpo monoclonale dupilumab per via sottocutanea somministrato una volta ogni due settimane, più placebo orale per 16 settimane, seguito da placebo orale dalla settimana 16 alla 20
• due bracci di confronto sottoposti a placebo per via orale più iniettabile per 16 settimane, seguito da abrocitinib orale una volta al giorno somministrato a dosi da 100 mg o 200 mg, fino alla settimana 20.
Gli endpoint co-primari erano la percentuale di pazienti che ottenevano un Investigator’s Global Assessment (IGA) di pelle libera o quasi libera da lesioni, e una riduzione di almeno due punti rispetto al basale alla settimana 12, nonché la percentuale di pazienti raggiungevano una variazione almeno del 75% rispetto al basale nel punteggio dell’Eczema Area and Severity Index (EASI75), sempre alla settimana 12. Gli obiettivi secondari riguardavano le misure IGA ed EASI dopo 16 settimane, oltre alla percentuale di pazienti raggiungevano una riduzione di almeno 4 punti della gravità del prurito rispetto al basale, misurata tramite la Peak Pruritus Numerical Rating Scale (PP-NRS) alla seconda settimana.
Abrocitinib efficace e sicuro
I risultati hanno mostrato che la percentuale di pazienti che raggiungeva ognuno degli endpoint co-primari di efficacia alla settimana 12 era statisticamente superiore con entrambe le dosi di abrocitinib rispetto al placebo, un effetto che si è mantenuto fino alla settimana 16, secondo quanto comunicato da Pfizer, che sta sviluppando la molecola. Anche il controllo attivo dupilumab ha performato meglio del placebo in entrambi i punti temporali (settimane 12 e 16).
Come endpoint secondario chiave, rispetto a dupilumab la percentuale di pazienti che ha avuto una riduzione clinicamente significativa del prurito entro la settimana 2 è stata statisticamente superiore con la dose di 200 mg di abrocitinib e numericamente ma non significativamente più elevata con la dose da 100 mg.
In termini di sicurezza il 61,9% dei pazienti trattati con abrocitinib 200 mg ha manifestato effetti collaterali, mentre le percentuali di eventi avversi è risultata simile per il placebo, abrocitinib 100 mg e dupilumab, pari rispettivamente al 53,4%, 50,8% e 50%.
La percentuale di pazienti con eventi avversi gravi o che hanno portato all’interruzione dello studio era simile tra il placebo (3,8% in entrambi i bracci di trattamento), abrocitinib 100 mg (2,5% in entrambi i bracci), abrocitinib 200 mg (0,9% e 4,4%, rispettivamente per i due bracci) e dupilumab (0,8 % e 3,3%, rispettivamente per i due bracci).
«È stato utile studiare abrocitinib in combinazione con le terapie topiche, per fornire dei dati pertinenti al contesto del mondo reale» ha affermato Michael Corbo, responsabile dello sviluppo nelle aree infiammazione e immunologia in Pfizer. «È stata importante anche l’aggiunta di un controllo attivo, per comprendere meglio il potenziale di questo nuovo farmaco. Siamo incoraggiati dai risultati positivi emersi dallo studio».
Richiesta di approvazione Fda entro l’anno
Nel febbraio 2018, abrocitinib ha ricevuto la designazione Breakthrough Therapy dalla Fda per il trattamento di pazienti con dermatite atopica da moderata a grave. La designazione è destinata alle terapie innovative, ossia farmaci destinati a essere usati da soli o in combinazione con uno o più altri farmaci per trattare una malattia o una condizione grave o pericolosa per la vita e le cui evidenze preliminari dimostrano un sostanziale miglioramento rispetto alle terapie esistenti su uno o più endpoint clinicamente significativi. Le conseguenze sono un’accelerazione dello sviluppo e della revisione da parte della Fda.
Insieme ai dati riportati dai precedenti studi di fase III JADE MONO-1 e JADE MONO-2, gli esiti del trial JADE Compare supporteranno la richiesta di approvazione alla Fda prevista per la fine dell’anno.
In corsa anche baricitinib e upadacitinib
La classe dei farmaci anti JAK è attivamente studiata nella terapia della dermatite atopica. Qusta patologia che fino a poco tempo fa non aveva alternative alla terapia cortisonica, con tutti i suoi limiti, è stata rivoluzionata con l’arrivo del dupilumab, approvato negli Usa nel 2017 per la terapia della dermatite atopica da moderata a severa. Questo farmaco viene somministrato per via parenterale. Anche da qui nasce l’interesse per l’utilizzo dei farmaci anti JAK che invece si somministrano per via orale.
A gennaio Eli Lilly e Incyte hanno riferito gli esiti dello studio di fase III BREEZE-AD4 in pazienti con dermatite atopica da moderata a grave, nel quale il JAK inibitore baricitinib ha raggiunto l’endpoint primario EASI75 alla settimana 16.
Nei pazienti con dermatite atopica da moderata a grave, l’inibitore delle Janus-chinasi upadacitinib ha raggiunto gli endpoint di efficacia, evidenziando un favorevole profilo rischio/beneficio dopo 16 settimane di trattamento, secondo i risultati di uno studio di fase IIb di dose-escalation da poco pubblicati sul Journal of Allergy e Clinical Immunology.
Le citochine dipendenti dalla Janus chinasi sono coinvolte nella patogenesi di una serie di malattie infiammatorie e autoimmuni. Ci sono quattro enzimi JAK noti: JAK1, JAK2, JAK3 e TYK2. Baricitinib ha una maggiore potenza inibitoria a JAK1, JAK2 e TYK2 rispetto a JAK3.
Eli Lilly ha dichiarato di aver recentemente presentato all’Ema la domanda per la revisione normativa del farmaco in Europa per questa popolazione di pazienti e quest’anno prevede di richiedere l’approvazione anche negli Stati Uniti e in Giappone. Baricitinib è già autorizzato per il trattamento degli adulti con artrite reumatoide da moderata a grave in più di 60 Paesi, compresa l’Italia.