Mediante somministrazioni per via sottocutanea ogni 6 mesi di inclisiran ottenute riduzioni dei livelli di colesterolo-LDL di circa il 50%
Mediante somministrazioni per via sottocutanea ogni 6 mesi di inclisiran – silenziatore genico della proteina PCSK9 – sono state ottenute riduzioni dei livelli di colesterolo-LDL di circa il 50%. È quanto dimostrano i risultati congiunti degli studi ORION-9 e ORION-10, pubblicati contemporaneamente online in un articolo sul “New England Journal of Medicine”.
Tali risultati erano stati precedentemente riportati, rispettivamente, all’incontro dell’American Heart Association a novembre e all’incontro della European Society of Cardiology a settembre.
Inclisiran, attraverso un piccolo RNA interferente, inibisce la sintesi epatica della proproteina convertasi subtilisina-kexina di tipo 9 (PCSK9), favorendo l’esposizione epatica dei recettori delle LDL (lipoproteine a bassa densità) e, quindi, la riduzione della colesterolemia-LDL, ricordano gli autori, guidati da Kausik K. Ray, dell’Imperial Centre for Cardiovascular Disease Prevention, Department of Primary Care and Public Health, presso l’Imperial College di Londra (UK).
Studi precedenti suggeriscono che inclisiran potrebbe fornire riduzioni prolungate dei livelli di colesterolo-LDL con una somministrazione non frequente.
Pubblicati insieme i risultati degli studi ORION-10 e ORION-11
«Sono stati arruolati pazienti con malattia cardiovascolare aterosclerotica (studio ORION-10) e pazienti con malattia cardiovascolare aterosclerotica o un rischio equivalente di malattia cardiovascolare aterosclerotica (studio ORION-11) che avevano livelli elevati di colesterolo-LDL nonostante ricevessero terapia con statine alla massima dose tollerata» spiegano Ray e colleghi.
I pazienti sono stati assegnati in modo casuale in un rapporto 1: 1 a ricevere inclisiran (284 mg) o placebo, somministrati per iniezione sottocutanea il giorno 1, il giorno 90 e successivamente ogni 6 mesi per un periodo di 540 giorni.
Gli endpoint coprimari in ogni studio erano la variazione percentuale placebo-corretta del livello di colesterolo-LDL dal basale al giorno 510 e la variazione percentuale aggiustata nel tempo del livello di colesterolo-LDL dal basale dopo il giorno 90 e fino al giorno 540.
Riduzione anche della lipoprotein(a)
Un totale di 1.561 e 1.617 pazienti sono stati sottoposti a randomizzazione rispettivamente negli studi ORION-10 e ORION-11. I livelli medi (+/- DS) di colesterolo LDL al basale erano 104,7 +/- 38,3 mg per decilitro (2,71 +/- 0,99 mmol per litro) e 105,5 +/- 39,1 mg per decilitro (2,73 +/- 1,01 mmol per litro), rispettivamente.
Al giorno 510, riportano gli autori, inclisiran ha ridotto i livelli di colesterolo -DL del 52,3% (intervallo di confidenza al 95% [IC] 48,8-54,7) nello studio ORION-10 e del 49,9% (IC al 95% 46,6-53,1) nello studio ORION-11, con corrispondenti riduzioni rettificate nel tempo del 53,8% (IC al 95% 51,3-56,2) e 49,2% (IC al 95% 46,8- 51,6) (P <0,001 per tutti i confronti rispetto al placebo).
Nel documento ORION-9, i ricercatori hanno anche indicato esiti secondari, tra cui una riduzione del lipoprotein(a) del 17,2% con inclisiran dal basale, simile a quanto visto con anticorpi monoclonali anti-PCSK9 ma non con statine.
«Poiché un elevato livello di lipoproteine (a) è un fattore di rischio indipendente per la malattia cardiovascolare aterosclerotica, questa attività può essere un ulteriore vantaggio della terapia inclisiran» osservano gli autori.
Favorevole profilo di sicurezza
Gli eventi avversi erano generalmente simili nei gruppi inclisiran e placebo in ogni studio, sebbene gli eventi avversi nel sito di iniezione fossero più frequenti con inclisiran rispetto al placebo (2,6% vs. 0,9% nello studio ORION-10 e 4,7% vs. 0,5% in il processo ORION-11); tali reazioni erano generalmente lievi e nessuna era grave o persistente.
Questo profilo di sicurezza è importante per un farmaco ad azione prolungata, scrivono Raal e colleghi, concludendo che inclisiran «ha le potenzialità per migliorare l’aderenza al regime terapeutico».
Quanto ai risultati degli eventi cardiovascolari con inclisiran potrebbero non essere noti fino a quando lo studio ORION-4 non rilascerà risultati nel 2024, ma il farmaco è stato presentato a dicembre alla FDA per la potenziale approvazione basata sulle LDL come marker surrogato.