Melanoma: Aifa approva una nuova terapia mirata


Melanoma: Aifa approva una nuova terapia mirata. Via libera dell’agenzia regolatoria alla rimborsabilità del trattamento in pazienti con il gene BRAF mutato

Melanoma, a rischio anche i più giovani: la ricerca scientifica fa passi avanti, arrivano nuove terapie per contrastare le recidive

L’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) ha approvato la rimborsabilità di encorafenib in associazione con binimetinib nei pazienti con melanoma inoperabile o metastatico con mutazione del gene BRAFV600. Nel nostro Paese circa 1.000 persone ogni anno potranno beneficiare di questa nuova terapia mirata, che ha proprietà farmacologiche innovative e peculiari. È infatti in grado di migliorare la sopravvivenza globale e la sopravvivenza libera da progressione, con un buon profilo di sicurezza e tollerabilità.

“L’incidenza del melanoma, un tumore della pelle particolarmente aggressivo in fase metastatica, è raddoppiata nell’ultimo decennio1 – afferma il prof. Paolo Ascierto, Direttore del Dipartimento di Oncologia Melanoma, Immunoterapia Oncologica e Terapie Innovative dell’Istituto Nazionale Tumori IRCCS Fondazione ‘Pascale’ di Napoli -. Nel 2019, in Italia, sono stati stimati 12.300 nuovi casi2, di cui circa il 50% presenta la mutazione del gene BRAF.3,4 È pertanto fondamentale una corretta determinazione dello stato mutazionale di BRAF per selezionare la terapia più adeguata ed efficace. Lo studio internazionale di fase III, COLUMBUS, ha coinvolto 577 pazienti e ha confrontato l’associazione di encorafenib (inibitore di BRAF) e binimetinib (inibitore di MEK) con vemurafenib e con encorafenib, entrambi usati in monoterapia.5 L’associazione ha mostrato una mediana di sopravvivenza libera da progressione (PFS) della malattia di 14,9 mesi, il doppio rispetto ai 7,3 mesi di vemurafenib in monoterapia. La riduzione statisticamente significativa del rischio di progressione o morte è stata del 49%.6 Non solo. Il beneficio si mantiene nel tempo, perché il 29% dei pazienti è libero da progressione a 3 anni dal termine della terapia”. “Il trattamento con encorafenib e binimetinib – continua il prof. Ascierto – ha raggiunto una sopravvivenza globale (OS) mediana di 33,6 mesi, anche in questo caso circa il doppio rispetto ai 16,9 mesi con vemurafenib in monoterapia, con una riduzione del rischio di morte del 39%.6 Lo studio COLUMBUS ha inoltre dimostrato che i pazienti, che ricevono il trattamento in associazione, presentano maggiori probabilità di ottenere una riduzione clinicamente rilevante del carico tumorale. Questi dati sono molto promettenti per un’associazione di BRAF-MEK inibitori, in relazione all’efficacia e soprattutto guardando il profilo di sicurezza”.

Questi ottimi risultati possono essere spiegati grazie a encorafenib, inibitore di BRAF di nuova generazione, che svolge un’azione più potente e duratura rispetto agli altri farmaci della stessa classe. Le terapie mirate rappresentano uno dei più importanti strumenti dell’oncologia di precisione e svolgono un’azione specifica nei confronti del bersaglio molecolare contro cui sono dirette. La funzione delle terapie mirate è di ostacolare la crescita e la proliferazione delle cellule tumorali, bloccando questi processi o rallentandoli. L’associazione di encorafenib e binimetinib fornisce un nuovo parametro di riferimento rispetto alle associazioni di BRAF-MEK inibitori ed è una importante nuova opzione di trattamento per i pazienti con melanoma BRAF mutato.7

“Anche i profili di tollerabilità e sicurezza di encorafenib e binimetinib sono peculiari – spiega la prof.ssa Paola Queirolo, Direttore Divisione Melanoma, Sarcoma e Tumori rari all’Istituto Europeo di Oncologia di Milano –. Prevalgono eventi non sintomatici, con una riduzione di entrambi gli eventi avversi che caratterizzano le altre combinazioni, fotosensibilità e piressia (febbre). Nessun paziente ha interrotto definitivamente il trattamento con encorafenib associato a binimetinib a causa della fotosensibilità. La piressia è stata lieve (grado 1) per più della metà dei pazienti che l’hanno manifestata e nessuno ha avuto uno stato febbrile di grado IV”.8 “Nello studio COLUMBUS – continua la prof.ssa Queirolo -, la durata del trattamento con l’associazione di encorafenib e binimetinib (51,2 settimane) è stata superiore rispetto alla monoterapia con encorafenib (31,4 settimane) e vemurafenib (26,3 settimane). Ciononostante, la percentuale di pazienti che ha interrotto il farmaco o ridotto la dose a causa di un evento avverso è risultata inferiore nell’associazione rispetto a vemurafenib.6,9 Significativo, nei pazienti trattati con l’associazione, anche il vantaggio della qualità di vita, misurato in termini di salute globale, di funzionamento emotivo e sociale, dolore, insonnia, perdita di appetito e fatica”.10

“È importante avere a disposizione nuove armi che garantiscano vantaggi in termini di tempo libero da progressione, di sopravvivenza, ma soprattutto di qualità di vita – afferma Monica Forchetta, presidente APaIM (Associazione Pazienti Italia Melanoma) -. Inoltre, in questa fase di emergenza causata dal coronavirus, in cui il sistema sanitario deve sostenere grandi carichi di lavoro, la disponibilità di una terapia orale che può essere assunta a casa è determinante, perché i pazienti non sono costretti a recarsi in ospedale per la cura. Questi risultati sono ottenuti grazie alle sperimentazioni. Le Associazioni devono sensibilizzare i pazienti oncologici sull’importanza della ricerca clinica, per far capire loro che, proprio entrando in una sperimentazione, è possibile accedere a terapie innovative anni prima della loro commercializzazione”.
“Pierre Fabre è impegnata da anni nello sviluppo di farmaci oncologici sempre più innovativi – conclude Charles Henri Bodin, Direttore Generale di Pierre Fabre Pharma -. La decisione di AIFA rappresenta il punto di arrivo di un lungo percorso che ci ha visti impegnati per fornire ai pazienti e agli oncologi una nuova arma efficace contro il melanoma. Crediamo fortemente che il nostro impegno nella lotta contro il cancro debba essere al fianco delle Istituzioni, per informare i cittadini e i pazienti sulle armi a disposizione e sull’importanza della prevenzione”.

Melanoma metastatico con mutazione BRAF
Il melanoma si sviluppa quando un danno non riparato del DNA dei melanociti, cellule preposte alla sintesi della melanina, provoca mutazioni che possono portare alla proliferazione e formazione di tumori maligni. Il melanoma metastatico è il tipo di tumore della pelle più aggressivo e potenzialmente letale ed è associato a bassi tassi di sopravvivenza.11,12 Esiste una varietà di mutazioni genetiche che possono portare al melanoma metastatico. La mutazione genetica più comune nel melanoma metastatico interessa il gene BRAF. In Europa, ogni anno, vengono diagnosticati più di 144.000 nuovi casi di melanoma,13 la metà dei quali circa presenta mutazioni BRAF, un bersaglio chiave nel trattamento del melanoma metastatico.14,15

Encorafenib e binimetinib
Encorafenib è una piccola molecola per uso orale, inibitore della chinasi (proteina) BRAF di nuova generazione, e binimetinib è una piccola molecola per uso orale inibitore di MEK, entrambi proteine chiave nella via di trasmissione del segnale MAPK (RAS-RAF-MEK-ERK).
Il segnale MAPK ha un ruolo importante nelle cellule normali, perché è responsabile della regolazione dei processi di crescita e differenziazione cellulare. Nelle cellule tumorali che presentano la mutazione del gene BRAF, il processo di attivazione del segnale MAPK è differente, perché si verifica una proliferazione cellulare incontrollata. In altri termini, quando è mutato, il gene BRAF si comporta come un interruttore sempre acceso in grado di stimolare continuamente la proliferazione cellulare, diversamente da quanto avviene nelle condizioni fisiologiche, in cui il gene BRAF va incontro ad accensione e spegnimento sulla base dei segnali di attivazione o inattivazione che riceve.
L’attivazione non appropriata delle proteine della via del segnale di MAPK è stata dimostrata in molti tumori tra cui il melanoma, il tumore del colon-retto, del polmone non a piccole cellule, della tiroide e altri.

Lo studio COLUMBUS
Lo studio COLUMBUS (NCT01909453) è uno studio di fase III, in due parti, internazionale, multicentrico, randomizzato, in aperto, che ha valutato l’efficacia e la sicurezza di encorafenib in associazione con binimetinib rispetto alla monoterapia con vemurafenib e alla monoterapia con encorafenib in 921 pazienti con melanoma localmente avanzato, inoperabile o metastatico con mutazione BRAFV600.5 L’endpoint primario dello studio era la sopravvivenza libera da progressione (PFS) mediana; tutte le analisi secondarie di efficacia, compresa OS, sono di natura descrittiva. 162 centri tra Nord America, Europa, Sud America, Africa, Asia e Australia hanno partecipato allo studio COLUMBUS.

Lo studio COLUMBUS di fase III (parte 1), che ha arruolato 577 pazienti, ha dimostrato che l’associazione encorafenib + binimetinib ha migliorato significativamente la PFS mediana rispetto a vemurafenib in monoterapia (rispettivamente 14,9 mesi vs 7,3 mesi; HR 0,51; IC 95%: 0,41–0,71; p < 0,001).5 Come presentato a giugno 2018 al congresso dell’American Society of Clinical Oncology (ASCO), il trattamento con encorafenib e binimetinib ha raggiunto una sopravvivenza globale (OS) mediana di 33,6 mesi rispetto a 16,9 mesi nei pazienti trattati con vemurafenib in monoterapia (HR 0,61; IC 95%: 0,47–0,79; p < 0,0001) nell’analisi pianificata di OS prevista nello studio COLUMBUS.7,16,17 Eventi avversi, che hanno portato alla interruzione della terapia per sospetta correlazione al trattamento in studio, si sono verificati nel 6% dei pazienti.5 Gli eventi avversi più comuni di Grado 3-4, osservati in più del 5% dei pazienti, sono stati: aumento di gamma-glutamiltransferasi (8,4%), aumento di creatin-fosfochinasi (5,8%), aumento delle transaminasi (5,5%) e ipertensione (5,5%).7

Pierre Fabre
Con un portfolio che rappresenta un continuum di attività che vanno da farmaci su prescrizione e prodotti per la salute ai dermo-cosmetici, Pierre Fabre è il secondo più grande laboratorio dermo-cosmetico al mondo, il secondo maggior gruppo farmaceutico privato francese e il leader del mercato in Francia nella vendita dei prodotti da banco in farmacia. Il portfolio dell’azienda include numerosi marchi mondiali e in franchising che comprendono Eau Thermale Avène, Klorane, Ducray, René Furterer, A-Derma, Galénic, Elancyl, Naturactive, Pierre Fabre Health Care, Pierre Fabre Oral Care, Pierre Fabre Dermatologie e Pierre Fabre Oncologie.
Nel 2018, Pierre Fabre ha generato 2.300 milioni di euro di ricavi, di cui il 64% derivante dal business internazionale e il 61% dalla divisione dermo-cosmetica. Pierre Fabre, che ha sempre avuto la sede principale nel sud-ovest della Francia, conta circa 11.000 collaboratori nel mondo, possiede filiali e uffici in 45 Paesi e gode di accordi di distribuzione in più di 130 Paesi.
Nel 2018, Pierre Fabre ha stanziato 187 milioni di euro in R&D, ripartiti tra oncologia, benessere, dermatologia e dermo-cosmetica.
Pierre Fabre è detenuta per l’86% dalla Fondazione Pierre Fabre, una fondazione di pubblico interesse riconosciuta a livello governativo e secondariamente dai suoi stessi dipendenti attraverso un piano di partecipazione azionaria internazionale.
Nel 2019 Ecocert Environment ha valutato l’approccio di responsabilità sociale e ambientale del Gruppo secondo gli standard ISO 26000 relativi allo sviluppo sostenibile e ha conferito il livello di eccellenza ECOCERT 26000.

www.pierre-fabre.com

Bibliografia
1. AIOM AIRTUM. I numeri del cancro in Italia 2017. 2017b, p. p. 147-156.
2. AIOM AIRTUM. I numeri del cancro in Italia 2019.
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4. Rutkowski P et al. Molecular alterations in clinical stage III cutaneous melanoma: Correlation with clinicopathological features and patient outcome. Oncol Lett. 2014 Jul;8(1):47-54.
5. Dummer R, Ascierto PA, Gogas HJ, et al. Encorafenib plus binimetinib versus vemurafenib or encorafenib in patients with BRAF-mutant melanoma (COLUMBUS): a multicentre, open-label, randomised phase 3 trial. Lancet Oncol. 2018 May;19(5):603-615.
6. Paolo A. Ascierto, Reinhard Dummer, Helen J. Gogas et al. Update on tolerability and overall survival in COLUMBUS: landmark analysis of a randomised phase 3 trial of encorafenib plus binimetinib vs vemurafenib or encorafenib in patients with BRAF V600-mutant melanoma Eur J Cancer. 2020 Feb;126:33-44.
7. Dummer R, Ascierto PA, Gogas HJ, Arance A, Mandala M, Liszkay G, Garbe C, Schadendorf D, Krajsova I, Gutzmer R, Chiarion Sileni V, Dutriaux C, de Groot JWB, Yamazaki N, Loquai C, Moutouh-de Parseval LA, Pickard MD, Sandor V, Robert C, Flaherty KT. Overall survival in patients with BRAF-mutant melanoma receiving encorafenib plus binimetinib versus vemurafenib or encorafenib (COLUMBUS): a multicentre, open-label, randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2018 Oct;19(10):1315-1327.
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9. Delord, J.-P. et al. Phase I Dose-Escalation and -Expansion Study of the BRAF Inhibitor Encorafenib (LGX818) in Metastatic BRAF-Mutant Melanoma. Clin Cancer Res. 2017 Sep 15;23(18):5339-5348.
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13. IARC, Globocan 2018, https://gco.iarc.fr/today/data/factsheets/populations/908-europe-fact-sheets.pdf
14. American Cancer Society. What Causes Melanoma Skin Cancer? Available at: https://www.cancer.org/cancer/melanoma-skin-cancer/causes-risks-prevention/what-causes.html. Accessed April 2020
15. Clinical Trials.gov. Study Comparing Combination of LGX818 Plus MEK162 Versus Vemurafenib and LGX818 Monotherapy in BRAF Mutant Melanoma (COLUMBUS). Available at: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01909453. Accessed April 2020.
16. European Medicines Agency. BRAFTOVI® (encorafenib) Summary of Product Characteristics. Available at: http://www.ema.europa.eu.
17. European Medicines Agency. MEKTOVI® (binimetinib) Summary of Product Characteristics. Available at: http://www.ema.europa.eu.