Ipercolesterolemia familiare omozigote: l’anticorpo monoclonale evinacumab ha mostrato un livello notevole e senza precedenti di abbassamento del colesterolo-LDL
In uno studio pivotale su 65 pazienti con ipercolesterolemia familiare omozigote (HoFH), evinacumab, il primo agente di una nuova classe di farmaci ipolipemizzanti, ha mostrato un livello notevole e senza precedenti di abbassamento del colesterolo-LDL. I risultati sono stati presentati durante le sessioni scientifiche congiunte “virtuali” (online, per via della pandemia di Covid-19) dell’American College of Cardiology 2020 (ACC.20) e della World Heart Federation.
Somministrato in infusioni endovenose mensili, evinacumab ha ridotto i livelli di colesterolo-LDL in media di 135 mg/dL rispetto al basale, equivalente a una diminuzione media del 47%, dopo 24 settimane di trattamento in 43 pazienti con HoFH, ha detto Frederick Raal, professore di Endocrinologia e Metabolismo presso l’Università di Witwatersrand a Johannesburg (Sudafrica), primo autore dello studio.
L’inibizione della proteina simil-angiopoietina 3 e le mutazioni “null/null”
Il farmaco è un anticorpo monoclonale umano inibitore della proteina simil-angiopoietina 3 (ANGPTL3), molecola sintetizzata dal fegato che aumenta i livelli di colesterolo-LDL e trigliceridi (TG). Un altro notevole effetto del nuovo agente è stato che era ugualmente efficace in circa un terzo dei pazienti con un livello residuo minimo di attività del recettore LDL, nei pazienti che hanno mutazioni “null/null” (doppio allele non funzionale).
«Uno dei principali e più notevoli risultati di questo studio è stato proprio l’effetto sui pazienti “null/null”, che contrasta con gli effetti di altri farmaci più affermati per il trattamento della dislipidemia come le statine e gli inibitori PCSK9, che agiscono aumentando il numero dei recettori LDL sulle cellule» ha sottolineato Raal. Evinacumab, cioè, riduce il colesterolo-LDL indipendentemente dalla funzione dei recettori LDL.
«Per la prima volta, vediamo i pazienti HoFH arrivare a obiettivi di lipidemia che non avremmo mai pensato fosse possibile raggiungere» ha affermato Raal. «Ciò» ha ribadito «funziona in pazienti senza funzione residua del recettore LDL». Il farmaco inoltre è stato generalmente molto ben tollerato, ha affermato, senza causare eventi avversi gravi correlati al trattamento durante il breve periodo di 24 settimane.
Riduzione di almeno il 50% del colesterolo-LDL in quasi il 60% dei pazienti
Nello studio controllato con placebo sono stati randomizzati in 30 centri di 11 paesi pazienti che avevano almeno 12 anni, mutazioni documentate in entrambi i geni del recettore LDL e un livello sierico di colesterolo LDL che era di almeno 500 mg/dL in assenza di trattamento.
I pazienti avevano in media circa 40 anni; all’incirca il 30% presentava mutazioni null/null, oltre il 90% era in trattamento con statine e circa tre quarti ricevevano un trattamento regolare con un inibitore PCSK9. Al basale, i livelli di colesterolo LDL erano in media di circa 250 mg/dL.
L’endpoint primario dello studio era la variazione percentuale tra i gruppi del livello di colesterolo-LDL dopo 24 settimane, che è diminuito del 47% rispetto al basale con il trattamento con evinacumab ed è aumentato in media del 2% tra i 22 pazienti che hanno ricevuto iniezioni di placebo; quindi evinacumab ha ridotto questa misura del 49% rispetto al placebo dopo 24 settimane, una differenza statisticamente significativa.
Un taglio del colesterolo-LDL rispetto al basale di almeno il 50% si è verificato nel 56% dei pazienti trattati con evinacumab e nel 5% dei controlli.
Altrettanto efficace nel trattamento dell’ipertrigliceridemia
Oltre alla riduzione del colesterolo-LDL, un ulteriore notevole effetto di evinacumab è stato il dimezzamento dei livelli basali di trigliceridi, coerentemente con le precedenti segnalazioni dell’effetto del farmaco su questo parametro, anche se i livelli medi dei trigliceridi nei pazienti arruolati rientravano nell’intervallo della normalità prima del trattamento.
Evinacumab «sarà probabilmente molto efficace nel trattamento di pazienti con ipertrigliceridemia e studi in tal senso sono in corso» ha osservato Raal, che però ha aggiunto: «questo farmaco sarà probabilmente riservato a gravi casi di dislipidemia, non per le varianti moderate di ipertrigliceridemia o ipercolesterolemia».
Evinacumab ha la caratteristiche infatti di un farmaco ipolipemizzante ad ampio spettro, ma dovrebbe essere riservato a casi gravi. Essendo probabilmente un farmaco piuttosto costoso non è pensato per un uso su tutta la linea, bensì per i pazienti difficili da trattare affetti da forme gravi di ipercolesterolemia o ipertrigliceridemia, potendo offrire in questi casi vantaggi molto significativi.
«Questo studio di fase 3 ha dimostrato che evinacumab abbassa in modo sostanziale i livelli di colesterolo-LDL nei pazienti con HoFH, indipendentemente dalla funzione del recettore LDL, ed è generalmente ben tollerato» ha affermato Raas.
«Evinacumab può fornire un’opzione di trattamento efficace per i pazienti con HoFH che non sono in grado di raggiungere l’obiettivo di colesterolo-LDL nonostante la riduzione dei lipidi mediante multiple terapie convenzionali multiplo con o senza aferesi» ha concluso.