Terapia antipiastrinica con clopidogrel, dalla ricerca arrivano risultati incoraggianti per rilevare la variante “perdita di funzione” con la genotipizzazione
Presentato nel corso delle sessione scientifica “virtuale” dell’American College of Cardiology 2020 (ACC.20)/World Congress of Cardiology, lo studio TAILOR-PCI – il più vasto condotto finora sull’utilità clinica dell’uso dei test genetici per rilevare il genotipo “perdita di funzione” (loss-of-function) di clopidogrel per guidare la terapia antipiastrinica in pazienti sottoposti a intervento coronarico percutaneo (PCI) – non ha raggiunto il suo endpoint primario di una riduzione del 50% degli eventi cardiovascolari a 1 anno.
Tuttavia, questo studio ha mostrato una riduzione del 34% di tali eventi a 1 anno, nonché una riduzione statisticamente significativa del 40% del numero totale di eventi per paziente in trattamento guidato geneticamente rispetto ai pazienti che hanno ricevuto un trattamento standard.
Inoltre, un’analisi post hoc ha riscontrato una significativa riduzione del 79% del tasso di eventi avversi nei primi 3 mesi di trattamento tra i pazienti che hanno ricevuto una terapia geneticamente guidata rispetto a quelli che hanno seguito un trattamento standard.
«Sebbene questi risultati siano inferiori alle dimensioni dell’effetto che avevamo previsto, forniscono comunque un segnale che offre supporto per il beneficio della terapia geneticamente guidata, con circa un terzo in meno di eventi avversi nei pazienti che hanno ricevuto un trattamento geneticamente guidato rispetto agli altri» ha osservato Naveen L. Pereira, professore di medicina presso la Mayo Clinic di Rochester, nel Minnesota, e co-ricercatore principale dello studio.
Mutazione allelica associata ad aumentato rischio di trombosi dello stent
Si ricorda che clopidogrel è un antiaggregante piastrinico della famiglia delle tienopiridine il cui meccanismo d’azione è volto all’inibizione di uno dei due recettori piastrinici dell’ADP (molecola in grado di attivare le piastrine), denominato P2Y12.
Numerosi studi clinici hanno dimostrato che l’allele variante perdita di funzione CYP2C19 2 è associato a una risposta attenuata a clopidogrel e ad un aumentato rischio di sviluppare trombosi dello stent in pazienti caucasici o neri con stent.
Indicazioni significative da un’analisi post-hoc a 3 mesi
Nello studio TAILOR-PCI sono stati arruolati 5.302 pazienti provenienti da 40 centri negli Stati Uniti, in Canada, Messico e Corea del Sud, sottoposti a PCI con stent. I partecipanti sono stati assegnati in modo casuale a test genetico per la variante loss-of-function di clopidogrel o per un gruppo che ha ricevuto un trattamento standard (clopidogrel) senza test genetico.
Nel gruppo test genetico, è stato riscontrato che il 35% dei pazienti aveva la variante loss-of-function di clopidogrel e quindi ai pazienti era stato prescritto ticagrelor, mentre quelli senza la variante loss-of-function hanno ricevuto clopidogrel.
Dopo 1 anno, l’endpoint primario (un composito di morte cardiovascolare, infarto miocardico, ictus, trombosi dello stent definita o probabile e grave ischemia recidivante) si è verificato in 35 pazienti (4%) del gruppo che ha ricevuto un trattamento geneticamente guidato, rispetto a 54 (5,9%) del gruppo trattato convenzionalmente (hazard ratio aggiustato [HR]: 0,66; intervallo di confidenza [IC] al 95% 0,43-1,02; P = 0,56).
Un’analisi prespecificata degli eventi totali (piuttosto che solo l’analisi del primo evento per paziente) ha mostrato una riduzione del 40% nel gruppo genotipizzato (HR: 0,60; IC al 95% 0,41-0,89; P = 0,011). «Gli eventi avversi multipli rappresentano un onere più elevato per il paziente, quindi è incoraggiante vedere una significativa riduzione degli eventi cumulativi con la terapia geneticamente guidata» ha aggiunto.
Pereira ha dichiarato che l’analisi post hoc dei primi 3 mesi di trattamento – sopracitata – è stata particolarmente interessante.« Questo periodo immediatamente successivo al PCI corrisponde a quando i pazienti sono a più alto rischio di eventi avversi. Ora sappiamo che la terapia farmacologica antipiastrinica è fondamentale nei primi 3 mesi dopo il PCI».
«I nostri risultati suggeriscono che la parte del leone del beneficio della terapia geneticamente guidata può verificarsi durante questo periodo ad alto rischio. Tuttavia, poiché questa non era un’analisi pianificata, non possiamo trarne conclusioni certe, ma è meritevole di ulteriori studi».
Relativamente all’endpoint di sicurezza del sanguinamento TIMI maggiore o minore non c’è stata differenza tra i due gruppi: 1,9% nel gruppo geneticamente guidato vs 1,6% nel gruppo con trattamento convenzionale.
I risultati non differivano tra i vari sottogruppi del trial, tra i quali l’etnia. Sebbene i pazienti asiatici avessero una maggiore presenza del gene loss-of-function di clopidogrel, le riduzioni del rischio di eventi erano simili nei pazienti asiatici e caucasici inclusi nello studio. Pereira ha affermato che lo studio potrebbe essere stato sottodimensionato a causa dei recenti miglioramenti nelle cure.
Quando lo studio TAILOR-PCI è stato progettato nel 2012, ci si può aspettava che tra il 10% e il 12% circa dei pazienti che avevano ricevuto uno stent avessero un evento avverso maggiore, ma durante lo studio, un maggiore uso di stent rivestiti con farmaci e altri trattamenti ha ridotto significativamente il tasso atteso di eventi avversi e ha reso più difficile per lo studio raggiungere l’obiettivo di una riduzione del 50% degli eventi avversi con il numero di pazienti arruolati, ha spiegato.
Questi risultati possono influenzare la pratica clinica?
Pereira ha detto che i risultati dello studio TAILOR-PCI cambino la pratica clinica verso la genotipizzazione. «Abbiamo stabilito uno standard molto elevato nel tentativo di ottenere una riduzione del 50% degli eventi, ma abbiamo riscontrato una riduzione del 34%».
«Penso che la probabilità che i risultati siano veri è molto alta» ha aggiunto. «Spero che i clinici prestino attenzione a questo aspetto. Non sono sicuro di cosa ne trarranno le linee guida, ma credo che se le informazioni genetiche di clopidogrel saranno rese disponibili al medico, non cambiare terapia in un paziente che ha il gene loss-of-function ora sia molto difficile».
Nella discussione “virtuale” successiva alla presentazione dei dati, Roxana Mehran, del Mount Sinai Hospital di New York City, ha dichiarato di ritenere che i risultati siano stati abbastanza buoni clinicamente da giustificare l’uso della genotipizzazione per guidare la terapia.
«La sperimentazione ha mostrato una riduzione assoluta dell’1,8% e una riduzione relativa del 34% degli eventi cardiovascolari, che non hanno soddisfatto del tutto il valore P per la significatività e sono supportati da una significativa riduzione di più eventi e una grande differenza a 3 mesi, anche se queste non sono analisi primarie» ha riassunto.
«Quindi, a mio avviso, lo studio ha dimostrato che la terapia antiaggregante su misura mediante test genetici è vantaggiosa» ha concluso. Ancora più positivo il commento di Patrick O’Gara, del Brigham and Women’s Hospital di Boston, Massachusetts, che ha descritto il TAILOR-PCI come uno «studio formidabile».
«Insieme allo studio presentato lo scorso anno che mostrava come il trattamento con clopidogrel guidato dalla genotipizzazione era non inferiore a ticagrelor/prasugrel nei pazienti con STEMI (infarto miocardico con elevazione del segmento ST), il TAILOR-PCI intacca l’appropriatezza biologica delle terapie di targeting basate sul rischio genetico».
I ricercatori, ha infine fatto sapere Pereira, stanno pianificando un’analisi del rapporto costo/efficacia della terapia geneticamente guidata sulla base di questi dati e stanno anche continuando a seguire i pazienti a lungo termine.