Adavosertib, un farmaco sperimentale di una nuova classe ha mostrato segnali di efficacia contro il carcinoma sieroso dell’utero ricorrente
Un farmaco sperimentale di una nuova classe, adavosertib, ha mostrato segnali incoraggianti di efficacia contro il carcinoma sieroso dell’utero ricorrente in uno studio di fase 2 presentato al congresso della Society of Gynecologic Oncology, tenutosi quest’anno in forma virtuale a causa dell’emergenza coronavirus.
Il tasso di risposta complessivo (ORR) nelle 21 pazienti con carcinoma sieroso uterino avanzato trattato con adavosertib in monoterapia è risultato del 30% e una paziente mostrava una risposta non confermata al momento del cutoff dei dati, ha riferito Joyce F. Liu, del Dana-Farber Cancer Institute di Boston.
«Questi risultati sono degni di nota per quanto riguarda il tasso di risposta preliminare del 30% che è stato osservato nella prima coorte di pazienti in questo studio, specialmente perché, in media, le partecipanti erano già state sottoposte a tre linee di terapia. Secondo noi, si tratta di un segnale di attività incoraggiante, specie per un farmaco a bersaglio molecolare utilizzato in monoterapia in questo tipo di tumore» ha detto la Liu in un’intervista.
Inibitore della chinasi Wee1
Adavosertib è una piccola molecola che inibisce la chinasi Wee1, un “gatekeeper” del checkpoint del ciclo cellulare G2-M che è altamente espressa e attiva in diversi tipi di tumore.
«La caratterizzazione molecolare di questi tumori ha dimostrato che presentano frequentemente mutazioni di p53 e alterazioni significative negli oncogeni» ha spiegato l’autrice. «Queste caratteristiche significano che si tratta di tumori che possono presentare sia una significativa disregolazione del ciclo cellulare sia alti livelli di stress replicativo. Pertanto, abbiamo ipotizzato che questi tumori potrebbero essere particolarmente vulnerabili a un’ulteriore disregolazione del ciclo cellulare, che può essere mediata da un farmaco come adavosertib, il quale interrompe la regolazione del checkpoint del ciclo cellulare G2-M inibendo la proteina Wee1».
Lo studio
Lo studio ha arruolato donne con carcinoma sieroso uterino ricorrente. Le pazienti potevano partecipare se qualsiasi componente della malattia era considerato sieroso, ad eccezione dei carcinosarcomi, e se avevano già fatto almeno una precedente chemioterapia a base di platino (mediana 3, range: 1-7), mentre non vi era un limite superiore per il numero linee di terapia che le partecipanti potevano aver fatto in precedenza.
Le pazienti con deficit della riparazione del mism atch/elevata instabilità dei microsatelliti dovevano essere già state trattate con un inibitore di PD1 o PD-L1 o essere stati ritenuti non idonei per l’immunoterapia con un inibitore dei checkpoint immunitari.
Adavosertib è stato somministrato alla dose di 300 mg al giorno nei giorni da 1 a 5 e nei giorni da 8 a 12 di ciascun ciclo di 21 giorni.
Il trial verrebbe considerato positivo se almeno 4 delle 35 pazienti che prevede di arruolare avessero una risposta confermata o se 8 fossero libere da progressione a 6 mesi. I due endpoint primari dello studio sono un ORR almeno del 20% o una sopravvivenza libera da progressione (PFS) a 6 mesi almeno del 30%.
Risposta del 30%
Fino al 20 agosto 2019 gli sperimentatori avevano arruolato 27 pazienti, di cui 21 sono risultate analizzabili per valutare la risposta.
L’ORR è risultato del 30%, con sei risposte parziali confermate e una risposta non confermata; 11 pazienti hanno mostrato una stabilizzazione della malattia e tre, invece, segni di progressione.
Al momento cutoff dei dati, 11 pazienti erano ancora in trattamento con adavosertib e i dati sulla PFS non erano ancora maturi.
Gli eventi avversi più frequenti sono stati anemia e diarrea, entrambi con un’ incidenza del 67%, nausea, manifestatasi nel 58% dei casi, e affaticamento, nel 50%.
Gli effetti avversi frequenti di grado 3 o superiore sono stati anemia, neutropenia e sincope, tutti e tre con un’incidenza del 21%.
I prossimi passi
La Liu ha riferito che gli autori hanno ora in programma di presentare i dati aggiornati dallo studio in uno dei prossimi congressi del settore.
«Stiamo pianificando ulteriori coorti in questo studio che ci consentiranno di indagare più a fondo perché alcuni pazienti con carcinoma sieroso uterino abbiano avuto ottime risposte ad adavosertib e di identificare potenziali biomarcatori di risposta» ha affermato l’autrice. «Inoltre, abbiamo in programma di valutare se adavosertib abbia un’attività simile in un altro tipo di tumore uterino, il carcinosarcoma uterino, che condivide molte caratteristiche molecolari simili con carcinoma sieroso uterino, tra cui mutazioni di p53 e alterazioni oncogeniche, che potrebbero renderlo altrettanto vulnerabile al targeting di Wee1» ha concluso Liu.