Ipercolesterolemia familiare omozigote, alirocumab efficace: colesterolo-LDL ridotto del 36% secondo lo studio clinico di fase 3 ODYSSEY
Alirocumab, anticorpo monoclonale anti-PCSK9, ha ridotto il colesterolo-LDL del 35,6% rispetto al placebo in pazienti adulti con ipercolesterolemia familiare omozigote (HoFH), secondo lo studio clinico di fase 3 ODYSSEY HoFH, presentato alla sessione scientifica annuale dell’American College of Cardiology insieme al Congresso Mondiale di Cardiologia (ACC.20/WCC).
L’HoFH è una condizione genetica che provoca livelli sierici pericolosamente elevati di colesterolo-LDL che sono difficili da controllare con i farmaci esistenti. I pazienti con HoFH hanno due copie del gene difettoso che causa ipercolesterolemia familiare (FH) e spesso rispondono poco al trattamento convenzionale. La colesterolemia-LDL incontrollata porta all’accumulo della placca aterosclerotica nelle arterie e i pazienti FH vanno incontro a un alto rischio di malattia coronarica a partire dall’infanzia.
Il farmaco è approvato per il trattamento di alti livelli di colesterolo-LDL nei soli adulti o in combinazione con altre terapie ipolipemizzanti. Aumenta la capacità del corpo di rimuovere il colesterolo-LDL dalla circolazione bloccando la PCSK9, una proteina che mantiene il colesterolo LDL circolante nel corpo.
Primo studio clinico controllato randomizzato in questa patologia
Alirocumab è stato testato per l’uso in una vasta gamma di pazienti con colesterolo elevato, ma il nuovo studio controllato con placebo è il primo a valutare l’efficacia e la sicurezza del farmaco per i pazienti con HoFH.
«Questo è il più grande studio di intervento controllato randomizzato negli adulti con HoFH condotto fino ad oggi e offre importanti informazioni sulla malattia» ha detto Dirk Blom, direttore della Divisione di Lipidologia nel Dipartimento di Medicina dell’Università di Città del Capo (Sud Africa) e autore principale dello studio. «Alirocumab è una nuova potenziale terapia che dovrebbe essere considerata in pazienti appropriati con HoFH».
Lo studio, in doppio cieco, ha arruolato 69 pazienti con HoFH. Quarantacinque pazienti sono stati assegnati in modo randomizzato a ricevere alirocumab alla dose di 150 mg tramite iniezione sottocutanea ogni due settimane per 12 settimane. I restanti hanno ricevuto iniezioni di placebo (proporzione 2:1). Tutti i pazienti hanno mantenuto i loro farmaci e trattamenti regolari per il colesterolo, come statine, ezetimibe, lomitapide e aferesi, ma non hanno preso altri inibitori PCSK9.
Riduzione dei valori sierici lipidici molto variabile
A 12 settimane, i livelli medi di colesterolo-LDL tra coloro che ricevevano alirocumab erano inferiori del 26.9% rispetto all’inizio dello studio, mentre i livelli di colesterolo-LDL tra coloro che ricevevano placebo sono aumentati dell’8,6%, con una riduzione media relativa del 35,6% tra coloro che ricevevano alirocumab, soddisfacendo l’endpoint primario dello studio.
La riduzione media assoluta del colesterolo-LDL nei pazienti che ricevevano alirocumab è stata di 62,8 mg/dL. I pazienti avevano un LDL basale così alto – in media, vicino a 300 mg/dL – che il loro LDL residuo dopo aver aggiunto l’inibitore PCSK9 li lasciava ben al di sopra del target.
Tuttavia, ha sottolineato Blom, una riduzione di 62,8 mg/dL di LDL è clinicamente significativa nei pazienti con questa condizione devastante che è molto difficile da trattare.
In ogni caso, dei pazienti trattati con alirocumab, il 57% ha avuto almeno una riduzione del 30% delle LDL a 12 settimane e il 27% ha avuto una riduzione del 50% o più.
Blom ha osservato che, come nel caso delle statine nell’HoFH, la risposta delle LDL ad alirocumab nei pazienti con questo disturbo geneticamente complesso è più variabile e generalmente più debole rispetto ad altre popolazioni ipercolesterolemiche. «Abbiamo visto alcuni pazienti ottenere una riduzione del LDL del 60%-70% con alirocumab, ma molti pazienti ottengono molto meno» ha detto.
«Non stiamo portando la maggior parte dei pazienti all’obiettivo, ma li stiamo sicuramente avvicinando al target. Molti pazienti avranno ancora bisogno di ulteriori terapie che non si basano sulla sovraregolazione del recettore LDL, come l’aferesi delle lipoproteine» ha osservato Blom.
Effetti positivi sui livelli di altre lipoproteine
Alirocumab, inoltre, ha sostanzialmente ridotto altri lipidi nocivi che sono in genere elevati in persone con FH. In media, tra coloro che assumevano alirocumab rispetto al placebo, l’apolipoproteina B è diminuita del 29,8%, la lipoproteina(a) è diminuita del 28,4%, il colesterolo non-HDL è diminuito del 32,9% e il colesterolo totale del 26,5%.
Lo studio ha rilevato che alirocumab era ben tollerato negli adulti con HoFH, con lo stesso profilo di sicurezza favorevole che è stato stabilito in altre popolazioni di pazienti e non si sono verificati eventi avversi gravi legati al trattamento.
«Questo è un trattamento potenzialmente utile che aiuta ad abbassare il colesterolo LDL, anche se molti pazienti richiedono ancora una terapia aggiuntiva perché il colesterolo LDL è molto alto al basale. Purtroppo, c’è anche un piccolo numero di pazienti con mutazioni specifiche che non rispondono, o rispondono solo molto poco, ad alirocumab» ha detto Blom.
Dal momento che molti pazienti con questo raro disturbo sperimentano il loro primo evento cardiovascolare nell’adolescenza o nella giovane età adulta, è molto importante estendere la terapia con inibitori del PCSK9 alla popolazione pediatrica con HoFH. Sono in effetti in corso due studi sui bambini.