Ipercolesterolemia familiare eterozigote: con inclisiran colesterolo dimezzato e segni di benefici cardiovascolari secondo gli studi ORION-9
Un’analisi raggruppata di trial clinici condotti con inclisiran conferma gli effetti potenti e duraturi dell’agente sulla diminuzione dei livelli sierici di colesterolo LDL e offre anche un saggio delle potenzialità del farmaco nella riduzione del rischio di gravi eventi cardiovascolari. I dati sono stati presentati nel corso del meeting virtuale dell’American College of Cardiology 2020 (ACC.20)/World Congress of Cardiology (WCC).
L’analisi, che ha combinato tre studi di fase III su pazienti con ipercolesterolemia familiare eterozigote (FH) o malattia cardiovascolare aterosclerotica (ASCVD) trattati con l’iniezione endovenosa di inclisiran due volte all’anno, hanno abbassato i livelli di colesterolo-LDL di oltre il 50% a 17 mesi.
E anche se lo studio era sottopotenziato e di durata relativamente breve, gli sperimentatori hanno osservato un tasso più basso di morte cardiovascolare, arresto cardiaco risuscitato, infarto miocardico non fatale e ictus tra i pazienti trattati con inclisiran rispetto al placebo (7,1% vs 9,4%). In questa analisi esplorativa, la riduzione è stata guidata da un minor numero di eventi infartuali non fatali nel braccio di trattamento attivo (5,2% contro 7,8% con placebo).
«L’abbassamento del colesterolo-LDL è l’intervento più efficace per cambiare il corso di ASVCD e FH, ma rimane sostanziale il rischio residuo nonostante il trattamento aggressivo con statine e altri agenti» ha detto R. Scott Wright della Mayo Clinic di Rochester, che ha presentato lo studio quale primo autore.
Qual è il meccanismo d’azione del farmaco?
L’inclisiran, un piccolo RNA interferente a doppio filamento (siRNA), ha un vantaggio di dosaggio rispetto agli anticorpi monoclonali attualmente disponibili, quali alirocumab ed evolocumab in quanto richiede un’iniezione sottocutanea ogni 6 mesi.
Alirocumab ed evolocumab vengono somministrati ogni 2 o 4 settimane a seconda della dose. Inclisiran può aiutare nell’aderenza alla terapia ipolipemizzante perché la sua somministrazione può coincidere con visite semestrali dei pazienti ai loro medici, ha detto Wright.
Nel fegato, inclisiran inibisce la produzione di PCSK9, una proteasi che si lega al recettore per le LDL e che è mirata a questi recettori per degradarli, cosa che a sua volta abbassa la quantità di colesterolo-LDL che può essere rimosso dalla circolazione. Bloccando la produzione di PCSK9 e prevenendo la degradazione del recettore per le LDL, inclisiran facilita la clearance epatica delle LDL.
Analisi raggruppata degli studi ORION-9, 10 e 11
In tutti e tre gli studi-ORION-9 su pazienti con FH eterozigote, nell’ORION-10 su pazienti con ASCVD e nell’ORION-11 in pazienti con ASCVD o con rischio ASCVD-equivalente – i pazienti sono stati randomizzati al trattamento con inclisiran o placebo e hanno ricevuto il trattamento al giorno 1, al giorno 90 e successivamente ogni 6 mesi.
Wright ha detto che i criteri di inclusione/esclusione di questi studi erano «comparabili e simili a quelli che si vedono in importanti studi cardiovascolari e lipidici dell’era moderna».
In totale, 1.827 pazienti sono stati trattati con placebo in aggiunta alla terapia medica ottimale (OMT) e 1.833 hanno ricevuto inclisiran in associazione con OMT. Più del 92% dei partecipanti è stato trattato con statine; di questi, il 74% riceveva statine ad alta intensità.
Circa il 15% dei pazienti è stato trattato con ezetimibe. Nei bracci con trattamento placebo e inclisiran, il livello medio di colesterolo-LDL al basale era di circa 110 mg/dL.
Al giorno 510, inclisiran ha ridotto il colesterolo LDL del 55% rispetto al placebo (P < 0,001). Analizzando il cambiamento medio di colesterolo-LDL sierico dal giorno 90 al giorno 540, inclisiran ha ridotto i livelli di colesterolo-LDL del 52% rispetto al placebo (P < 0,001).
Per ogni 100 pazienti trattati con statina e inclisiran, 89 pazienti hanno raggiunto un target di colesterolo-LDL inferiore a 100 mg/dL, 76 hanno raggiunto un livello inferiore a 70 mg/dL e 58 hanno fatto registrare livelli di colesterolo-LDL crollati a meno di 50 mg/dL.
«Alcuni medici si preoccupano di terapie aggiuntive che abbassano troppo il colesterolo-LDL e pensano che un LDL inferiore a 25 mg/dL potrebbe non essere sicuro o necessario» ha commentato Wright. «Nella nostra sperimentazione, solo il 16% dei pazienti aveva un LDL inferiore a 25 mg/dL». Nello studio, i livelli di PCSK9 sono stati ridotti dell’83%, il colesterolo non-HDL del 46%, l’apolipoproteina B del 42% e la lipoproteina(a) del 20%.
Grande attesa per i risultati del trial ORION-4, in corso
In un’analisi di sottogruppo, è stato osservato un beneficio costante in tutti i pazienti, compresi quelli con compromissione renale lieve o moderata, ma i dati hanno indicato che i pazienti con il più alto valore di colesterolo-LDL al basale (> 129 mg/dL) non avevano raggiunto una riduzione così grande di colesterolo-LDL come gli individui con i livelli più bassi.
Gli eventi avversi emergenti dal trattamento erano simili tra i due bracci. Non è stato osservato alcun rischio di tossicità epatica, renale, muscolare o piastrinica, né segni di cancro nuovo, in peggioramento o recidivante.
Mentre gli esiti cardiovascolari sono già ora interessanti, un quadro completo dei benefici di inclisiran non sarà noto fino al completamento dello studio cardiovascolare su larga scala in corso ORION-4. Condotto da ricercatori dell’Università di Oxford, questo studio randomizzerà 15.000 pazienti con ASCVD preesistente e li seguirà per 5 anni. I risultati completi non sono attesi fino al 2024.