Sclerosi multipla, nuova luce sul meccanismo anti-CD20 di ocrelizumab e a finire sotto i riflettori di una nuova ricerca è il ruolo delle cellule T
La carenza di cellule B che fungono da cellule presentanti l’antigene per le cellule T o l’assenza di cellule B per la produzione di citochine per attivare le cellule T sono possibili meccanismi dell’effetto di ocrelizumab nel trattamento della sclerosi multipla (SM). Questa tesi, suffragata da prove di laboratorio, è stata pubblicata su “Neural Regeneration Research”.
«La SM è una malattia demielinizzante infiammatoria cronica del sistema nervoso centrale (SNC). Sebbene gli esatti meccanismi fisiopatologici siano lungi dall’essere completamente compresi, un vasto corpo di prove dimostra che la malattia è in gran parte guidata da cellule T autoreattive. Conseguentemente è stata studiata la sotto popolazione delle cellule T CD20+» ricordano gli autori, guidati da Stefan Gingele, del Dipartimento di Neurologia dell’Università di Hannover (Germania).
Identikit di una sottopopolazione di globuli bianchi
Proprietà note delle cellule T CD20 +, come una maggiore produzione di varie citochine (quali IFNγ, IL-4 o fattore di necrosi tumorale α) o un tasso più elevato di apoptosi, (in contrasto con le cellule T CD20–) sono osservabili nei pazienti con SM e in controlli sani.
«È interessante notare che la frequenza delle cellule T CD20 + nel sangue periferico è significativamente elevata nei pazienti con SM recidivante-remittente (RRMS) e nei pazienti con SM progressiva primaria (PPMS) al contrario dei controlli sani» sottolineano i ricercatori.
«In linea con la scoperta di un potenziale migratorio potenziato delle cellule T CD20+, la percentuale di helper CD20+ e cellule T citotossiche della sottopopolazione generale di cellule T CD4+ e CD8+ è considerevolmente più alta nel liquor (CSF) rispetto al sangue periferico nei pazienti con RRMS» aggiungono Ginger e colleghi.
Le cellule T CD8+ CD20+ variano dalle cellule T CD4 + CD20 + mostrando una percentuale più elevata di cellule proliferanti, una percentuale minore di cellule inclini all’apoptosi, una percentuale maggiore di cellule produttrici di IFNγ e differenze nella composizione dei singoli sottotipi di cellule T ed espressione dei recettori delle chemochine, specificano gli autori.
«Sorprendentemente, la percentuale di cellule T CD20+ nel CSF dei pazienti con RRMS risulta correlata alla disabilità clinica dei pazienti con SM, misurata dalla Extended Disability Status Scale» rilevano i ricercatori.
È interessante notare che le cellule T CD20+ nei pazienti con SM e in controlli sani hanno mostrato una maggiore reattività in risposta agli antigeni della mielina come glicoproteina della mielina degli oligodendrociti e proteina basica della mielina rispetto alle cellule T CD20. Coerentemente con questi risultati, le cellule T CD4+ e CD8+ che esprimono CD20 sono state trovate anche nelle lesioni croniche della sostanza bianca dei pazienti con SM.
In sintesi, ricapitolano gli autori, la frequenza delle cellule T CD20+ è significativamente più alta nei pazienti con RRMS e PPMS rispetto ai controlli sani. Le cellule T CD20+ mostrano una maggiore capacità migratoria verso il CSF rispetto alle cellule T CD20– e la loro quantità nel CSF è correlata alla gravità della malattia. Questi risultati indicano che le cellule T CD20+ potrebbero essere importanti attori nella fisiopatologia della SM.
Il razionale e lo svolgimento dello studio attuale
«Poiché il CD20 è ampiamente considerato un marcatore specifico per le cellule B, il concetto di cellule T al centro della fisiopatologia della SM è stato messo in discussione negli ultimi anni, poiché le terapie mirate anti-CD20 hanno mostrato un impatto sulla riduzione dell’attività della malattia nei pazienti con SM» ricordano Gingele e colleghi.
Questi risultati convincenti della terapia anti-CD20 nel trattamento della SM sono culminati nello sviluppo e infine nell’approvazione di ocrelizumab, un anticorpo monoclonale anti-CD20 umanizzato, per il trattamento di RRMS e PPMS.
«Il trattamento con Ocrelizumab ha comportato una forte riduzione delle lesioni che aumentano il gadolinio già 4 settimane dopo la somministrazione della prima dose» spiegano «e gli studi di fase III per il trattamento con ocrelizumab hanno mostrato tassi più bassi di attività e progressione della malattia in pazienti con RRMS e PPMS».
Non essendo chiaro se ocrelizumab possa impoverire efficacemente le cellule T CD20+, i ricercatori hanno analizzato campioni di sangue di 21 pazienti con RRMS e PPMS prima e 14 giorni dopo la prima somministrazione di 300 mg di ocrelizumab mediante citometria a flusso multicolore.
«Le cellule T CD20+ rappresentavano una media del 18,4% di tutte le cellule CD20+, comprendendo anche le cellule CD19+ B. Considerando che nei pazienti con SM quasi un quinto di tutte le cellule CD20+, che sono raggiunte da ocrelizumab, sono cellule T altamente reattive, ciò dovrebbero portare alla conclusione che le terapie dirette anti-CD20 non possono essere considerate cellule B-specifiche» scrivono gli autori.
L’analisi della citometria a flusso dei campioni di sangue 14 giorni dopo la prima applicazione di ocrelizumab ha rivelato che accanto alle cellule B CD20+ CD19 + anche le cellule T CD20+ CD3+ erano quasi completamente deplete, proseguono i ricercatori.
Forse trovata la tessera mancante del puzzle
«Questo sorprendente risultato dell’esaurimento rapido ed efficiente delle cellule T CD20 +, che rappresentano un sottoinsieme di cellule T altamente attivato con capacità proinfiammatorie e una proporzione rilevante di tutte le cellule CD20+, è probabilmente una delle tessere mancanti del puzzle mancanti che spiegano la convincente efficacia clinica di terapie dirette anti-CD20 e di ocrelizumab in particolare» affermano Gingele e colleghi.
Gli studi clinici hanno mostrato una riduzione rapida e pronunciata delle lesioni che aumentano il gadolinio già 4 settimane dopo la somministrazione della prima dose di ocrelizumab o rituximab. Poiché i livelli anticorpali totali non sono stati alterati, gli effetti clinici del trattamento con terapie anti-CD20 non sono spiegabili dalla riduzione degli autoanticorpi patogeni, osservano.
Invece, ipotizzano, la mancanza di cellule B che fungono da cellule presentanti l’antigene per le cellule T o l’assenza di cellule B per produrre citochine per attivare le cellule T sono possibili meccanismi di effetto di ocrelizumab nel trattamento della SM. «Quando si studia la modalità di azione delle terapie dirette anti-CD20, invece di concentrarsi esclusivamente sui possibili effetti dell’esaurimento delle cellule B, il ruolo delle cellule T CD20 + deve essere messo sotto i riflettori» sostengono.
«Rappresentano una popolazione cellulare unica con un fenotipo altamente attivato, proprietà proinfiammatorie e migratorie ed esistono prove considerevoli che svolgono un ruolo importante nella fisiopatologia della SM. Sono comunque necessarie ulteriori ricerche cliniche e di base per chiarire il ruolo delle cellule T CD20 + nella SM» concludono.