Malattia del trapianto contro l’ospite acuta e refrattaria agli steroidi: l’inibitore di JAK1/2 ruxolitinib batte le terapie standard
In pazienti con malattia del trapianto contro l‘ospite (graft-versus-host disease, GVHD) acuta e refrattaria agli steroidi, il trattamento con l’inibitore di JAK1/2 ruxolitinib può migliorare in modo significativo il tasso di risposta globale (ORR) dopo 4 settimane dall’inizio del trattamento rispetto alla migliore terapia disponibile. Lo dimostrano i risultati dello studio di fase 3 REACH2, appena pubblicato sul New England Journal of Medicine.
Risposta dopo un mese superiore al 60% con ruxolitinib
Nello studio, l’ORR dopo 28 giorni (endpoint primario del trial) è risultato del 62% nel gruppo di pazienti trattato con ruxolitinib contro 39% nel gruppo trattato con la migliore terapia disponibile (P < 0,001). L’ORR durevole a 8 settimane, un endpoint secondario, è risultato rispettivamente del 40% contro 22% (P < 0,001). Inoltre, la sopravvivenza libera da fallimento mediana è stata di 5 mesi contro un mese, rispettivamente (HR 0,46; IC al 95% 0,35-0,60).
In più, nello studio REACH2 non sono emersi nuovi segnali relativi alla sicurezza di ruxolitinib, il cui profilo di sicurezza è risultato simile a quello emerso negli studi precedenti in cui il farmaco è stati utilizzato in pazienti con GVHD acuta e refrattaria agli steroidi.
«I pazienti con malattia del trapianto contro l’ospite acuta, in particolare quella metà che non risponde alla terapia steroidea iniziale, devono affrontare sfide potenzialmente letali e hanno poche opzioni terapeutiche a disposizione» ha dichiarato l’autore principale dello studio, Robert Zeiser, del Dipartimento di Ematologia, Oncologia e Trapianto di cellule staminali dell’Università di Friburgo.
«Questi nuovi dati dello studio REACH2, che mostrano la superiorità di ruxolitinib rispetto alle attuali terapie standard, vanno ad aggiungersi a un numero crescente di evidenze che mostrano come il colpire il pathway di JAK possa essere una strategia efficace in questa condizione difficile da trattare» ha aggiunto il professore.
Lo studio REACH2
Lo studio REACH2 (NCT02913261) è un trial multicentrico, randomizzato e in aperto, nel quale si sono confrontate efficacia e sicurezza di ruxolitinib (10 mg due volte al giorno) e della migliore terapia disponibile, scelta dallo sperimentatore in una lista di nove opzioni comunemente utilizzate, in pazienti di almeno 12 anni con GVHD acuta e refrattaria agli steroidi.
Complessivamente, sono stati randomizzati 309 pazienti, assegnati in rapporto 1:1 a ruxolitinib o alla terapia di confronto.
Al di là del tasso di risposta, il farmaco sperimentale si è dimostrato superiore alle terapie di confronto anche su altri endpoint.
L’incidenza cumulativa stimata della perdita della risposta a 6 mesi è risultata del 10% nel gruppo trattato con l’inibitore di JAK1/2 contro 39% nel gruppo di controllo. Inoltre, la sopravvivenza libera da fallimento mediana è stata considerevolmente più lunga con ruxolitinib che non con le terapie di confronto: 5 mesi contro un mese (HR 0,46; IC al 95% 0,35-0,60).
La sopravvivenza globale (OS) mediana è risultata pari a 11 mesi nel gruppo trattato con il farmaco sperimentale e 6,5 mesi nel gruppo di controllo (HR 0,83; IC al 95% 0,60-1,15).
Gli eventi avversi più comuni sono stati la trombocitopenia (con un’incidenza del 33% nel braccio ruxolitinib e 18% nel braccio di controllo), l’anemia (rispettivamente 30% e 28%) e l’infezione da citomegalovirus (26% e 21%).
I pazienti che hanno richiesto modifiche del dosaggio sono stati il 38% nel braccio ruxolitinib e 9% nel braccio di controllo, mentre quelli che hanno dovuto interrompere il trattamento a causa di eventi avversi sono stati rispettivamente l’11% e il 5%.
Approvato dall’Fda, ma non ancora dall’Ema
I risultati positivi dello studio REACH2 confermano i risultati dello studio di fase 2 REACH 1, che sono stati alla base dell’approvazione da parte della Food and Drug Admnistration, nel maggio 2019, di ruxolitinib per il trattamento di pazienti adulti e pediatrici di età ≥12 anni con GVHD acuta e refrattaria agli steroidi. In quello studio, il trattamento con ruxolitinib più corticosteroidi si è associato a un ORR a 28 giorni del 57%, con un tasso di risposta completa del 31%.
Attualmente, è in corso lo studio di fase 3 REACH3 (NCT03112603), nel quale si sta valutando ruxolitinib rispetto alla migliore terapia disponibile in pazienti con GVHD cronica e refrattaria agli steroidi dopo un trapianto di midollo osseo.
Il farmaco non ha ancora avuto il via libera della European Medicines Agency per il trattamento di pazienti con GVHD acuta e refrattaria agli steroidi. Al di là di quest’indicazione, ruxolitinib è, invece, già approvato sia negli Usa sia nell’Unione europea come trattamento per pazienti con policitemia vera intolleranti o che hanno risposto in modo inadeguato all’idrossiurea, nonché per il trattamento della mielofibrosi.