Tumore del polmone ALK+, lorlatinib si dimostra attivo indipendentemente dalle varianti di EML4-ALK secondo i dati di un nuovo studio
L’inibitore tirosin-chinasico (TKI) di ALK lorlatinib sembra essere un trattamento efficace per i pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule che presentano mutazioni di resistenza di ALK, indipendentemente dalle varianti del gene di fusione EML4-ALK. A suggerirlo sono i risultati di uno studio presentato al congresso virtuale dell’American Association for Cancer Research (AACR).
Gli autori hanno anche scoperto che nei pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule ALK-positivo già trattati con TKI di ALK, in presenza di mutazioni di resistenza di ALK si può avere un arricchimento di alcune varianti di EML4-ALK.
Sviluppato da Pfizer e disponibile per via orale, lorlatinib è un TKI di terza generazione dell’enzima chinasi del linfoma anaplastico (ALK) e del proto-oncogene ROS1. Dati preclinici hanno mostrato che il farmaco è attivo contro la maggior parte delle mutazioni di resistenza di ALK note ed è in grado di penetrare la barriera emato-encefalica in modelli di tumori ALK-positivi; inoltre, ha mostrato un’attività clinica in pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule avanzato ALK-positivo in cui la malattia aveva progredito dopo un trattamento con un TKI di ALK di seconda generazione.
Nell’abstract, gli autori scrivono che la genotipizzazione dei tumori per la ricerca delle mutazioni di ALK potrebbe consentire di identificare i pazienti che hanno maggiori probabilità di rispondere a lorlatinib.
«Le mutazioni secondarie nel dominio chinasico di ALK possono indurre resistenza ai TKI di ALK sia di prima sia di seconda generazione», ha spiegato durante la sua presentazione il primo firmatario dello studio, Todd M. Bauer, del Sarah Cannon Research Institute di Nashville. «Questo è il motivo per cui i pazienti alla fine smettono di rispondere ad altri farmaci. Lorlatinib ha una potenza ad ampio spettro contro le mutazioni di resistenza di ALK più conosciute».
Tuttavia, analisi precedenti hanno suggerito che i tipi di varianti di EML4-ALK (oggi se ne conoscono almeno 15) possono influire sul beneficio del trattamento con un TKI di ALK.
Per cercare di capire meglio i correlati molecolari della risposta a lorlatinib, Bauer e colleghi hanno condotto un’analisi esplorativa su sottogruppo di 156 pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule ALK-positivo che erano stati già trattati con almeno un TKI di ALK di seconda generazione e avevano partecipato allo studio di fase 2 che ha portato alla registrazione di lorlatinib
Per questo studio traslazionale, gli autori hanno raccolto campioni di plasma al basale e hanno eseguito una biopsia liquida analizzando il DNA libero circolante con il test Guardant360 (Guardant Health) per ricercare le varianti di EML4-ALK e le mutazioni del dominio chinasico di ALK. Hanno quindi valutato il tasso di risposta obiettiva (ORR) e la durata della risposta a seconda del tipo di variante EML4-ALK e delle mutazioni di resistenza di ALK presenti.
Le analisi hanno rilevato la presenza di fusioni di ALK in 64 campioni di plasma dei pazienti. La variante 1 di EML4-ALK è stata rilevata con una frequenza del 17,3%, la variante 2 con una frequenza del 2,6% e la variante 3 con una frequenza del 15,4%. Altre varianti di EML4-ALK, compresi i tipi 4, 5, 7 e 8, sono state rilevate nel 3,2% dei pazienti, mentre nel 2,6% dei pazienti sono state rilevate mutazioni meno comuni.
Su 40 pazienti nei quali la biopsia liquida ha rilevato la presenza di mutazioni di resistenza di ALK, sei presentavano la variante 1 di EML4-ALK, uno aveva la variante 2 e 18 avevano la variante 3; 23 pazienti avevano la mutazione G1202R e, di questi, 15 avevano anche la variante 3 di EML4-ALK.
L’ORR è risultato del 33,3% (IC al 95% 16,5-54) nel sottogruppo di pazienti con la variante 1, 75% (IC al 95% 19,4-99,4) in quello con la variante 2 e 45,8% (IC al 95% 25,6-67,2) in quello con la variante 3.
La durata mediana della risposta è risultata di 6,9 mesi per i pazienti con variante 1 o la variante 3 e non era stata raggiunta, al momento dell’analisi, per quelli con variante 2. Invece, non si sono osservate risposte nei pazienti con altri tipi di riarrangiamenti di ALK.
Infine, in 92 pazienti (il 59%) la biopsia liquida non ha rilevato la presenza di fusioni di ALK, inclusi 12 pazienti con mutazioni di ALK rilevabili. L’ORR in questo sottogruppo è risultato del 39,1% (IC al 95% 29,1-49,9), con una durata mediana della risposta di 7,1 mesi (IC al 95% 5,5-non raggiunto).
“Lorlatinib ha mostrato attività antitumorale indipendentemente dalla variante di EML4-ALK e in presenza di diverse mutazioni di resistenza di ALK» ha concluso Bauer, aggiungendo che sono in corso le analisi peer confermare questi risultati nel tessuto tumorale.