L’Fda statunitense approva selpercatinib, la prima terapia per il cancro ai polmoni e alla tiroide con una mutazione di RET
L’Fda ha approvato le capsule di selpercatinib per il trattamento di tre tipi di tumori – tumore polmonare non a piccole cellule, tumore della tiroide midollare e altri tipi di tumori della tiroide – in pazienti i cui tumori hanno un’alterazione (mutazione o fusione) del gene RET (“REarranged during Transfection”). Sviluppato da Eli Lilly, il farmaco sarà messo in commercio con il marchio Retevmo ed è la prima terapia approvata specificamente per i pazienti affetti da cancro con alterazioni del gene RET.
Il gene RET (REarranged during Transfection) è un proto-oncogene espresso esclusivamente nelle cellule di derivazione neuroectodermica. Questo gene nella forma mutata Ret/ptc è correlato all’insorgenza di alcune neoplasie.
“Le innovazioni nelle terapie gene-specifiche continuano a far progredire la pratica della medicina a un ritmo rapido e offrono opzioni a pazienti che prima ne avevano poche”, ha detto Richard Pazdur, direttore del Centro di Eccellenza Oncologica dell’Fda e direttore ad interim dell’Ufficio delle Malattie Oncologiche del Centro per la Valutazione e la Ricerca sui Farmaci della Fda. L’ Fda è impegnata a rivedere trattamenti come Retevmo che sono mirati a specifici sottoinsiemi di pazienti affetti da cancro”.
In particolare, i tumori che selpercatinib è autorizzata a curare includono: tumore polmonare non a piccole cellule (NSCLC) che si è diffuso negli adulti; il cancro alla tiroide midollare avanzato (MTC) o MTC che si è diffuso, nei pazienti dai 12 anni in su che richiedono una terapia sistemica (un’opzione di trattamento che si diffonde in tutto il corpo, non è mirata); tumore della tiroide avanzato RET fusione-positivo a fusione in quelli di 12 anni e più che richiedono una terapia sistemica che ha smesso di rispondere alla terapia con iodio radioattivo o che non è appropriata per la terapia con iodio radioattivo.
Selpercatinib è il frutto principale dell’acquisizione da 8 miliardi di dollari di Loxo Oncology da parte di Lilly effettuata all’inizio dello scorso anno.
Lo sviluppo del farmaco ha richiesto solo tre anni dall’inizio dei primi studi clinici, riflettendo la velocità con cui i farmaci antitumorali geneticamente mirati possono essere avanzati. Abbinando i trattamenti ai pazienti che più probabilmente ne trarranno beneficio, i produttori di farmaci hanno progettato studi più piccoli che la Fda è stata disposta ad accettare come prove sufficienti per ottenere approvazioni più rapide del normale. In questi casi, le aziende si impegnano a portare a termine studi più ampi per vedere confermata la loro approvazione. Lilly, per esempio, ha due studi di conferma di questo tipo in corso per selpercatinib.
Circa il 2% dei tumori polmonari presenta alterazioni RET, così come circa il 10-20% dei tumori della tiroide. Il numero di pazienti che potrebbero beneficiare di selpercatinib è di alcune migliaia do pazienti ogni anno.
Meccanismo di azione
Selpercatinib è un inibitore della chinasi, il che significa che blocca un tipo di enzima (chinasi) e aiuta a prevenire la crescita delle cellule tumorali. Prima di iniziare il trattamento, l’identificazione di un’alterazione del gene RET deve essere determinata con test di laboratorio. Attivo per tvia orale, il farmaco è stato sviluppato per i tumori che presentano alterazioni del proto-oncogene RET (REarranged during Transfection), che codifica per una proteina ad azione tirosin-chinasica.
Le alterazioni genomiche di RET, che comprendono fusioni e mutazioni puntiformi attivanti, portano a un’iperattività della trasduzione del segnale attraverso la RET chinasi e a una crescita cellulare incontrollata. Selpercatinib è stato disegnato per inibire sia la trasduzione del segnale attraverso RET nativa sia i meccanismi di resistenza acquisiti previsti.
Le alterazioni di RET si verificano in diversi tipi di tumori con frequenza variabile e sono state identificate in circa il 2% dei pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule, nel 10-20%dei tumori papillari e di altri tumori della tiroide e anche in un sottogruppo di altri tumori. I tumori con fusioni di RET e l’MTC RET-mutato dipendono principalmente dalla RET chinasi attivata per la loro proliferazione e la loro sopravvivenza; questa dipendenza, spesso definita “dipendenza da oncogene” (oncogene addiction) rende tali tumori altamente sensibili agli inibitori di RET.
Lo studio che ha portato alla registrazione
L’Fda ha approvato selpercatinib sulla base dei risultati di uno studio clinico che ha coinvolto pazienti con ciascuno dei tre tipi di tumore. Durante il trial, i pazienti hanno ricevuto 160 mg di selpercatinib per via orale due volte al giorno fino alla progressione della malattia o ad una tossicità inaccettabile. Le principali misure di efficacia sono state il tasso di risposta globale (ORR), che riflette la percentuale di pazienti che hanno avuto una certa contrazione tumorale, e la durata della risposta (DOR).
Gli effetti collaterali più comuni con selpercatinib sono stati l’aumento degli enzimi aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) nel fegato, l’aumento della glicemia, la diminuzione dei globuli bianchi, la diminuzione dell’albumina nel sangue, la diminuzione del calcio nel sangue, la secchezza delle fauci, la diarrea, aumento della creatinina (che può misurare la funzione renale), aumento della fosfatasi alcalina (un enzima che si trova nel fegato e nelle ossa), ipertensione, affaticamento, gonfiore nel corpo o negli arti, basso numero di piastrine nel sangue, aumento del colesterolo, eruzione cutanea, costipazione e diminuzione del sodio nel
Tumore polmonare non a piccole cellule (NSCLC)
L’efficacia per NSCLC è stata valutata in 105 pazienti adulti con NSCLC RET fusione-positivo, precedentemente trattati con chemioterapia al platino. L’ORR per i 105 pazienti era del 64%. Per l’81% delle pazienti che hanno avuto una risposta al trattamento, la loro risposta è durata almeno sei mesi. L’efficacia è stata valutata anche in 39 pazienti con NSCLC RET fusione-positivo che non erano mai state sottoposti a trattamento. L’ORR per questi pazienti era dell’84%. Per il 58% dei pazienti che hanno avuto una risposta al trattamento, la loro risposta è durata almeno sei mesi.
Cancro alla tiroide midollare avanzato (MTC)
L’efficacia per l’MTC negli adulti e nei pazienti pediatrici è stata valutata a partire dai 12 anni di età con l’MTC RET-mutante. Lo studio ha arruolato 143 pazienti con MTC RET-mutanti avanzati o metastatici che erano stati precedentemente trattati con cabozantinib, vandetanib o entrambi (tipi di chemioterapia), e pazienti con MTC RET-mutanti avanzati o metastatici che non avevano ricevuto in precedenza un trattamento con cabozantinib o vandetanib. L’ORR per i 55 pazienti precedentemente trattati era del 69%. Per il 76% dei pazienti che hanno avuto una risposta al trattamento, la loro risposta è durata almeno sei mesi. L’efficacia è stata valutata anche in 88 pazienti che non erano stati precedentemente trattati con una terapia approvata per MTC. L’ORR per questi pazienti era del 73%. Per il 61% dei pazienti che hanno avuto una risposta al trattamento, la loro risposta è durata almeno sei mesi.
Pazienti con carcinoma tiroideo avanzato positivo alla fusione RET
L’efficacia per il tumore tiroideo RET fusione-positivo è stata valutata in pazienti adulti e pediatrici di 12 anni e oltre. Lo studio ha arruolato 19 pazienti con carcinoma tiroideo RET fusione-positivo alla tiroide che erano refrattari allo iodio radioattivo (RAI, se un’opzione di trattamento appropriata) e avevano ricevuto un altro trattamento sistemico precedente, e otto pazienti con carcinoma tiroideo RET fusione-positivo alla tiroide che erano refrattari RAI e non avevano ricevuto alcuna terapia aggiuntiva. L’ORR per i 19 pazienti precedentemente trattati era del 79%. Per l’87% dei pazienti che hanno avuto una risposta al trattamento, la loro risposta è durata almeno sei mesi. L’efficacia è stata valutata anche in otto pazienti che non avevano ricevuto una terapia diversa dalla RAI. L’ORR per questi pazienti era del 100%. Per il 75% dei pazienti che hanno avuto una risposta al trattamento, la loro risposta è durata almeno sei mesi.