Il farmaco pomalidomide è stato approvato dall’Fda con procedura accelerata per i pazienti con sarcoma di Kaposi correlato all’Aids
Il farmaco pomalidomide è stato approvato dall’Fda con procedura accelerata per i pazienti con sarcoma di Kaposi correlato all’Aids la cui malattia è diventata resistente alla terapia antiretrovirale altamente attiva (HAART), o nei pazienti con sarcoma di Kaposi che sono Hiv-negativi.
Pomalidomide ha ottenuto l’approvazione accelerata, la designazione di Breakthrough Therapy e la designazione di Orphan Drug in queste indicazioni sulla base dei tassi di risposta complessivi osservati in uno studio clinico di Fase 1/2 in aperto, a singolo braccio (12-C-0047). L’approvazione continuativa può essere subordinata alla verifica e alla descrizione del beneficio clinico in uno studio di conferma.
Il farmaco è anche approvato per l’uso in combinazione con il desametasone per i pazienti affetti da mieloma multiplo che hanno ricevuto almeno 2 terapie precedenti tra cui lenalidomide e un inibitore del proteasoma e hanno dimostrato progressione della malattia entro 60 giorni dal completamento dell’ultima terapia.
Il sarcoma di Kaposi è una rara forma di cancro che di solito si presenta sotto forma di lesioni cutanee, ma può anche svilupparsi in diverse altre aree del corpo, compresi i polmoni, i linfonodi e l’apparato digerente. La malattia si verifica a un tasso di circa 6 casi per milione di persone ogni anno negli Stati Uniti e colpisce soprattutto le persone immunocompromesse. Questa terapia orale è la prima nuova opzione di trattamento disponibile per chi è affetto da sarcoma di Kaposi in più di 20 anni.
Come descritto nel Boxed Warnings della scheda tecnica del farmaco, pomalidomide può causare danni al feto e il farmaco è controindicato nelle donne in gravidanza. Pomalidomide è disponibile solo attraverso un programma di distribuzione limitato, Pomalyst REMS. Trombosi venosa profonda, embolia polmonare, infarto del miocardio e ictus possono verificarsi in pazienti trattati con pomalidomide e si raccomanda la tromboprofilassi.
” Pomalidomide ha mostrato risultati positivi nei pazienti affetti da sarcoma di Kaposi, indipendentemente dal loro stato di sieropositività”, ha detto Robert Yarchoan, a capo dall’HIV and AIDS Malignancy Branch all’interno del Center for Cancer Research of the National Cancer Institute (NCI). “Inoltre, fornisce una terapia che viene presa per via orale e funziona con un meccanismo d’azione diverso rispetto ai farmaci chemioterapici citotossici generalmente utilizzati per trattare il sarcoma di Kaposi”.
Studio registrativo
L’approvazione di pomalidomide si è basata sui risultati di uno studio di Fase 1/2 in aperto, a braccio singolo, condotto valutando la sicurezza, la farmacocinetica e l’efficacia del farmaco in pazienti con sarcoma di Kaposi sintomatico HIV-positivo e HIV-negativo, la maggior parte dei quali aveva una malattia in stadio avanzato. Lo studio è stato condotto nell’ambito di un accordo di ricerca e sviluppo cooperativo (CRADA) da un team guidato dal Dr. Robert Yarchoan dell’Nih.
Un totale di 28 pazienti (18 HIV positivi, 10 HIV negativi) hanno ricevuto 5 mg di pomalidomide, una volta al giorno per 21 cicli di 28 giorni, fino alla progressione della malattia o a una tossicità inaccettabile. Tutti i pazienti sieropositivi hanno continuato la terapia antiretrovirale altamente attiva (HAART) in concomitanza con la terapia antiretrovirale. Lo studio ha escluso i pazienti con sarcoma polmonare o viscerale sintomatico di Kaposi, anamnesi di tromboembolia venosa o arteriosa, o disturbi procoagulanti. I pazienti hanno ricevuto tromboprofilassi con aspirina 81 mg una volta al giorno durante tutta la terapia. Il tempo mediano per la prima risposta è stato di 1,8 mesi (da 0,9 a 7,6).
L’endpoint primario dello studio è stato il tasso di risposta globale (ORR), che comprendeva la risposta completa (CR), la risposta clinica completa (cCR) e la risposta parziale (PR), come valutato dagli sperimentatori secondo i criteri di risposta del comitato oncologico dell’AIDS Clinical Trial Group (ACTG) per il sarcoma di Kaposi. Per tutti i pazienti, l’ORR è stato del 71% (95% IC: 51, 87) con il 14% (4/28) dei pazienti che hanno raggiunto la CR e il 57% (16/28) dei pazienti che hanno raggiunto la PR, rispettivamente. La durata mediana della risposta per tutti i pazienti è stata di 12,1 mesi (95% IC: 7,6, 16,8). Inoltre, la metà (50%) dei pazienti che hanno risposto ha mantenuto una risposta a più di 12 mesi con pomalidomide.
Le reazioni avverse più comuni, comprese le anomalie di laboratorio (≥30%) sono la diminuzione della conta assoluta dei neutrofili o dei globuli bianchi, l’aumento della creatinina o del glucosio, l’eruzione cutanea, la stitichezza, la stanchezza, la diminuzione dell’emoglobina, delle piastrine, del fosfato, dell’albumina o del calcio, l’aumento della ALT, la nausea e la diarrea.
Reazioni avverse sono state valutate in 28 pazienti che hanno ricevuto il trattamento con Pomalyst. Le reazioni avverse (≥20%) hanno incluso eruzione cutanea maculopapulosa (71%), costipazione (71%), affaticamento (68%), nausea (36%), diarrea (32%), tosse (29%), dispnea (29%), edema periferico (29%).
Come agisce pomalidomide?
Non è del tutto chiaro come il farmaco agisca a livello molecolare ma i seguenti meccanismi d’azione sono universalmente noti.
Attacco diretto delle cellule tumorali: blocco della crescita e avvio della morte cellulare programmata (effetto antiproliferativo e induzione dell’apoptosi); pomalidomide agisce in modo sinergico con desametasone D e blocca anche la crescita delle cellule tumorali resistenti a lenalidomide.
Inibizione del rilascio delle sostanze infiammatorie o delle sostanze che fanno progredire il tumore, anche inibendo l’unione delle cellule tumorali alle cellule del tessuto connettivo del midollo osseo (chiamate cellule stromali), come pure un maggiore rilascio di sostanze messaggere che inibiscono il tumore (citochine tossi-che per il tumore).
Inibizione della formazione di nuovi vasi (anti-angiogenesi): l’apporto di sostanze nutrienti alle cellule tumorali si riduce.
Attivazione delle cellule immunitarie (linfociti T e cellule “natural killer”) che attaccano direttamente le cellule tumorali