La statunitense Fda ha approvato ripretinib per il trattamento di quarta linea di pazienti con tumore stromale gastrointestinale avanzato (GIST)
L’Fda ha approvato ripretinib per il trattamento di quarta linea di pazienti con tumore stromale gastrointestinale avanzato (GIST). Ripretinib è indicato in modo specifico per pazienti adulti che hanno ricevuto un precedente trattamento con 3 o più terapie con inibitori delle chinasi, tra cui imatinib. Sviluppato da Deciphera Pharmaceuticals, il farmaco sarà messo in commercio con il marchio Qinlock.
Il farmaco è un trattamento orale che fa parte dei farmaci che inibiscono l’attività enzimatica tirosin-kinasica (importante per la crescita del tumore). Il farmaco ha una duplice attività: è un inibitore della tirosin chinasi (KIT) e della chinasi del fattore di crescita derivato dalle piastrine alfa (PDGFRα). Le mutazioni genetiche o alterazioni di queste chinasi giocano un ruolo cruciale nella biologia di questi tumori che portano alla resistenza ai farmaci e alla progressione della malattia.
L’approvazione si basa sui risultati dello studio di fase 3 INVICTUS, in cui ripretinib ha determinato una riduzione dell’85% del rischio di progressione della malattia o di morte rispetto al placebo per i pazienti fortemente pretrattati con GIST avanzato.
“L’approvazione odierna di ripretinib stabilisce un nuovo standard di cura per i pazienti che hanno ricevuto tre terapie precedenti”, ha dichiarato in un comunicato stampa Margaret von Mehren, capo dell’oncologia del Sarcoma e direttore associato per la ricerca clinica del Fox Chase Cancer Center, Fox Chase Cancer Center. “Il GIST è una malattia complessa e la maggior parte dei pazienti che inizialmente rispondono agli inibitori tradizionali della tirosina chinasi, alla fine sviluppano una progressione tumorale dovuta a mutazioni secondarie. Nello studio INVICTUS, ripretinib ha dimostrato un vantaggio clinico convincente in termini di sopravvivenza libera da progressione e globale. Il farmaco è stato ben tollerato ed è una nuova terapia cruciale per questi pazienti con un elevato bisogno insoddisfatto”.
Nello studio in doppio cieco INVICTUS, i pazienti sono stati randomizzati 2:1 per ricevere ripretinib a 150 mg al giorno (n = 85) o placebo (n = 44). Lo studio è stato progettato per valutare il ripretinib in aperto fino alla progressione di malattia, ma non sono ancora stati presentati i risultati per questo braccio.
L’età media dei pazienti era di 60 anni, con uno squilibrio degli over 75 anni nel gruppo placebo (9% per ripretinib contro il 23% per il placebo). Due terzi dei pazienti avevano ricevuto 3 terapie precedenti, e un terzo aveva ricevuto ≥4 (range, 4-7). La mutazione più comune è stata all’esone 11 del KIT (58%) seguito dall’esone 9 del KIT (16%).
I risultati hanno mostrato che la sopravvivenza mediana libera da progressione (PFS) era di 6,3 mesi con ripretinib rispetto a 1,0 mesi per il placebo (HR, 0,15; 95% CI, 0,09-0,25; P <,0001). Inoltre, c’è stata una riduzione del 64% del rischio di morte con ripretinib rispetto al placebo, che era un end poin secondario. La sopravvivenza globale mediana è stata di 15,1 contro 6,6 mesi per ripretinib e placebo, rispettivamente (HR, 0,36; 95% CI, 0,20-0,63; P = 0,0004). Tuttavia, le procedure di test gerarchici utilizzate per lo studio hanno impedito un accertamento conclusivo della significatività statistica per la O.S.
Inoltre, il tasso di risposta obiettivo con ripretinib è stato del 9,4% rispetto all’assenza di risposte nel gruppo placebo (P = .0504). Questi risultati non sono stati statisticamente significativi, il che ha influito sulla capacità di testare efficacemente la significatività dei dati della O.S. dato il disegno dell’analisi statistica di INVICTUS. La durata mediana della risposta non è ancora stata raggiunta, con 7 pazienti su 8 che continuavano a rispondere al momento dell’apertura dei dati, il 31 maggio 2019.
Il tasso di PFS a 6 mesi è stato del 51,0% (95% IC, 39,4%-61,4%) per la nuova terapia mirata rispetto al 3,2% per il placebo (95% IC, 0,2%-13,8%). Il beneficio del PFS è stato osservato in tutti i sottogruppi di pazienti valutati. In quelli trattati con 3 terapie, l’HR per PFS è stato di 0,15, a favore di ripretinib (95% CI, 0,08-0,29). In quelli trattati con terapie ≥4, l’HR è stato di 0,24 a favore dell’inibitore della chinasi a commutazione (95% CI, 0,12-0,51).
Il tasso di OS a 6 mesi con ripretinib è stato dell’84,3% (95% CI, 74,5%-90,6%) rispetto al 55,9% per il placebo (95% CI, 39,9%-69,2%). Il tasso di OS a 12 mesi è stato del 65,4% per il ripretinib (95% CI, 51,6%-76,1%) rispetto al 25,9% per il placebo (95% CI, 7,2%-49,9%). Un’ulteriore analisi dell’OS è stata aggiunta per regolare il crossover. Per questo, la mediana nel braccio placebo senza crossover è stata di 1,8 mesi rispetto a 11,6 mesi per coloro che sono passati al braccio in sperimentazione.
“Nonostante i progressi compiuti negli ultimi 20 anni nello sviluppo di trattamenti per il GIST, tra cui quattro terapie mirate approvate dalla FDA -imatinib nel 2002, sunitinib nel 2006, regorafenib nel 2013 e avapritinib all’inizio di quest’anno – alcuni pazienti non rispondono al trattamento e i loro tumori continuano a progredire. L’approvazione odierna fornisce una nuova opzione di trattamento per i pazienti che hanno esaurito tutte le terapie approvate dalla Fda per il GIST”, ha dichiarato in un comunicato stampa Richard Pazdur, direttore del Centro di Eccellenza Oncologica della Fda.
Il 98,8% dei pazienti nel braccio di ripretinib, a prescindere dalla causalità, ha subito eventi avversi di tutti i gradi di trattamento (TEAE), rispetto al 97,7% con placebo. Gli eventi avversi di grado 3/4, indipendentemente dalla causa, sono stati riscontrati dal 49,4% dei pazienti del gruppo ripretinib rispetto al 44,2% del gruppo placebo.
I TEAE di tutti i gradi più comuni nei gruppi ripretinib e placebo, rispettivamente, sono stati l’alopecia (51,8% vs 4,7%), la stanchezza (42,4% vs 23,3%), la nausea (38,8% vs 11,6%), il dolore addominale (36,5% vs 30,2%), la costipazione (34,1% vs 18,6%) e la mialgia.