Sviluppato un sistema per far entrare in maniera efficace i farmaci a RNA nelle cellule tumorali. Lo studio della Lund University pubblicato su Nature
C’è una nuova classe di farmaci che sta emergendo per la potenzialità di curare malattie dovute a difetti genetici. Sono le terapie che hanno come bersaglio l’RNA, due delle quali sono già state approvate: una per la cura della amiloidosi ereditaria da transtiretina (hATTR) e l’altra per la porfiria epatica acuta. Altre, come quella per la sclerosi laterale amiotrofica (SLA), sono tuttora in fase di ricerca preclinica. C’è però una sfida, ancora in parte da affrontare, che riguarda la consegna delle molecole di RNA nelle cellule dove hanno effetto. Per superare questo problema i ricercatori della Lund University in Svezia hanno sviluppato un sistema che si è rivelato efficace anche per far arrivare i farmaci a RNA nei tumori.
L’RNA interference
Nello studio pubblicato su Nature Communications lo scorso 14 aprile, i ricercatori dell’Università di Lund hanno studiato una strategia terapeutica chiamata RNA interference, o anche silencing. Questo approccio consiste nel silenziare un gene difettoso e vengono utilizzate piccole molecole di RNA (siRNA –“small interfering RNA”) che interferiscono con l’espressione dell’RNA messaggero (mRNA): la molecola che trasporta le informazioni contenute nei geni per la sintesi delle proteine. In questo modo si può silenziare un gene e, di conseguenza, bloccare la produzione delle proteine che codifica senza cambiare il codice genetico originario ma solo intercettando il suo “messaggio”. L’obiettivo è bloccare la sintesi di proteine che possono essere dannose per l’organismo. Nel 2006 la scoperta dell’RNA interference è stata premiata con il Nobel per la fisiologia o la medicina, annunciata come “un’importante scoperta scientifica che si verifica una volta ogni dieci anni circa”. “Ad oggi sono stati approvati due farmaci siRNA – ha commentato Anders Wittrup, oncologo della Lund University e dell’ospedale universitario Skåne che ha coordinato lo studio – ma nessun finora è stato approvato per l’uso clinico in oncologia”.
Sfruttare il colesterolo
Le molecole di RNA hanno il vantaggio di poter essere rapidamente sviluppate e prodotte. Il problema però resta condurle dentro le cellule bersaglio e in particolare nel citosol – uno spazio tra la membrana cellulare e il nucleo della cellula – dove svolgono il loro ruolo. Una limitazione è dovuta alle loro dimensioni, che possono essere anche 50 volte maggiori rispetto a una tipica molecola chimica usata come farmaco. Per superare il problema della “consegna” il gruppo di ricerca della Lund University ha studiato un sistema per coniugare le siRNA a molecole di colesterolo (chol-siRNA). L’utilizzo di queste molecole lipidiche facilita l’assorbimento del “farmaco a RNA” dalla maggior parte delle cellule tumorali. I ricercatori hanno poi osservato che il chol-siRNA, stabilizzato chimicamente, si accumulava nei tumori solidi. Una volta dentro, però, il 99% delle molecole di siRNA, finiva in una sorta di “discarica di rifiuti cellulari”, il cosiddetto lisosoma, restando intrappolate lì. Un ostacolo importante, che ne limita l’effetto terapeutico.
Danneggiare il lisosoma
Per ovviare il problema, ai ricercatori è venuto in mente di utilizzare delle piccole molecole chimiche in grado di destabilizzare la membrana e di facilitare la fuga del chol-siRNA dal lisosoma. Hanno inizialmente selezionato diversi farmaci già noti in letteratura per avere queste proprietà e usati in clinica.
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