Sclerosi multipla recidivante: evobrutinib, nell’estensione a 108 settimane, si conferma efficace e sicuro secondo i dati dello studio di estensione open-label (OLE) di Fase II
Prosegue con successo lo sviluppo di evobrutinib, inibitore sperimentale orale altamente selettivo della tirosina di Bruton (BTK), che ha dimostrato di possedere un’efficacia elettiva e sostenuta in pazienti adulti con sclerosi multipla recidivane (RMS) lungo 108 settimane di studi clinici. I risultati, provenienti dallo studio di estensione open-label (OLE) di Fase II, sono presentati nell’ambito del Congresso virtuale dell’European Academy of Neurology.
Perché la BTK è usata come target di trattamento?
La BTK importante nello sviluppo e nel funzionamento di varie cellule immunitarie tra cui i linfociti B e i macrofagi. Evobrutinib è progettato per inibire le risposte delle cellule B primarie come la proliferazione e il rilascio di anticorpi e citochine, senza influenzare direttamente le cellule T.
Si ritiene che l’inibizione di BTK sopprima le cellule che producono autoanticorpi, che la ricerca preclinica suggerisce possa essere terapeuticamente utile in alcune malattie autoimmuni.
Perfezionata la posologia con riduzione dell’ARR rispetto allo studio principale
I dati precedentemente pubblicati sul “New England Journal of Medicine” riportavano i risultati dello studio di fase II in cui, a 24 settimane, evobrutinib aveva ridotto significativamente il numero cumulativo di lesioni T1 che accumulano gadolinio rispetto al placebo, soddisfacendo il suo endpoint primario. Alla settimana 48, tutti i pazienti potevano entrare nell’OLE che ha valutato l’efficacia e la sicurezza a lungo termine degli evobrutinib.
I risultati relativi al tasso annuale di recidiva (ARR) nella fase in doppio cieco dello studio sono stati mantenuti nell’estensione in aperto; infatti, i pazienti che avevano ricevuto evobrutinib 75mg BID (due volte al giorno) nella fase in doppio cieco mostrano un ARR di 0,11 (IC al 95% 0,04–0,25) alla settimana 48 e di 0,12 (0,06–0,22) lungo il periodo di 108 settimane.
I dati dello studio di fase II, dunque, continuano a dimostrare che il dosaggio BID può ottenere un’efficacia maggiore rispetto al dosaggio QD sui risultati clinici, come dimostrato dalla riduzione di ARR. I dati di modellazione evidenziano che un’inibizione BTK superiore al 95% è necessaria in quasi tutti i pazienti per raggiungere la massima efficacia e questo può essere ottenuto al meglio con il dosaggio BID.
Mantenuto il profilo di sicurezza sul lungo termine
Su 267 pazienti randomizzati, 213 hanno completato 108 settimane di trattamento (48 settimane nello studio principale e 60 settimane nell’OLE). Evobrutinib era generalmente ben tollerato, con il profilo di sicurezza mantenuto durante l’OLE, con nessun aumento delle infezioni e, nel complesso, non sono stati nessuna identificazione di nuovi segnali di sicurezza.
Coerentemente con l’alta selettività di evobrutinib, i pazienti partecipanti allo studio non hanno riscontrato effetti collaterali sistemici, come disturbi gastrointestinali. Nello studio di fase II, gli eventi avversi più comunemente osservati di qualsiasi grado associato a evobrutinib includevano nasofaringite e l’aumento dei livelli di alanina aminotransferasi (ALT), aspartato aminotransferasi (AST) e lipasi.
Le transitoria elevazione delle aminotransferasi epatiche si è limitata alle prime 24 settimane successive all’inizio del trattamento con evobrutinib e non sono state osservate nell’OLE nei pazienti che continuavano il trattamento con evobrutinib.
Al via due trial di fase 3
«Questi dati dimostrano che evobrutinib ha un impatto sostenuto e elevato sull’ARR nell’arco di 108 settimane» ha dichiarato Luciano Rossetti, responsabile Global Research & Development per il business Biopharma di Merck, Merck, azienda leader nel settore della scienza e della tecnologia e sviluppatrice di evobrutinib.
«La maggior efficacia è stata chiaramente associata all’occupazione di BTK, e questo convalida ulteriormente la nostra scelta di dose per il programma di fase 3. Siamo inoltre incoraggiati dall’ampiezza dei dati di sicurezza coerenti di evobrutinib, tra i quali nessun aumento di infezioni gravi in più di 1.200 pazienti fino a due anni» ha aggiunto.
«I dati di efficacia e sicurezza lungo 108 settimane per evobrutinib attraverso il doppio cieco e il periodo OLE sono molto robusti» ha osservato il Xavier Montalban, presidente e direttore della Neurologia dell’Unità di Neuroimmunologia presso il Centro di Sclerosi Multipla della Catalogna (Cemcat) dell’Ospedale Universitario Vall d’Hebron di Barcellona (Spagna).
«Questo dato, combinato con l’alta selettività dell’inibitore di NTK, suggerisce che evobrutinib può offrire un approccio promettente al trattamento della SM» ha proseguito.
Dopo i risultati dello studio clinico di fase II, che ha soddisfatto il suo endpoint primario nell’arco di 24 settimane di trattamento, evobrutinib sta entrando negli studi di fase 3. I due nuovi trial, EVOLUTION RMS 1 e 2, sono multi-centrici, randomizzati, a gruppi paralleli, in doppio cieco, double-dummy, con controllo attivo di evobrutinib con teriflunomide, nei partecipanti con RMS.
L’endpoint primario di ogni studio è l’ARR dei pazienti dopo 96 settimane di trattamento. Gli endpoint secondari includono la comparsa di lesioni T2 nuove o ingrandite valutate dalle scansioni RM e la disabilità progressiva misurata dalla Expanded Disability Status Scale (EDSS).