Ide-cel, terapia CAR-T cell sperimentale per il mieloma multiplo, ha raggiunto l’endpoint primario e gli endpoint secondari chiave
3UBristol Myers Squibb e bluebird bio hanno annunciato oggi i risultati aggiornati dello studio di fase 2 KarMMa che ha valutato l’efficacia e la sicurezza di idecabtagene vicleucel (ide-cel; bb2121) immuno terapia sperimentale a base di CAR (chimeric antigen receptor) T, dirette verso l’antigene di maturazione delle cellule B (BCMA) in pazienti con mieloma multiplo recidivato e refrattario. Questi dati sono stati presentati come parte del programma scientifico virtuale del Congresso della Società Americana di Oncologia Cinica (ASCO20).
Nello studio, 128 pazienti con mieloma multiplo recidivato e refrattario pesantemente pretrattati che sono stati esposti ad almeno tre precedenti terapie ed erano refrattari all’ultima terapia secondo la definizione dell’International Myeloma Working Group (IMWG) (nessuna risposta alla terapia o progressione della malattia entro 60 giorni) sono stati trattati con ide-cel a dosaggi compresi tra 150 e 450 x 106 CAR+ T cell. I pazienti avevano ricevuto una mediana di 6 precedenti regimi di trattamento: l’84% era refrattario a tutte le tre classi di terapie comunemente in uso, che includono un agente immunomodulatore (IMiD), un inibitore del proteasoma (PI) e un anticorpo anti-CD38, e il 94% era refrattario agli anticorpi anti-CD38. La durata mediana del follow-up è stata di 13,3 mesi.
Il tasso di risposta globale (ORR) è risultato del 73% per tutti i dosaggi somministrati, incluso il 33% dei pazienti che hanno avuto una risposta completa (CR) o una risposta completa stringente (sCR). La durata mediana di risposta (DoR) è stata di 10,7 mesi, con una DoR mediana di 19,0 mesi nei pazienti che hanno ottenuto una CR o sCR. La sopravvivenza libera da progressione (PFS) mediana è stata pari a 8,8 mesi, con una PFS mediana di 20,2 mesi nei pazienti che hanno manifestato una CR o sCR. Tutti i pazienti che hanno avuto una CR o sCR ed erano valutabili per malattia residua minima (MRD) erano MRD negativi. Il beneficio clinicamente significativo era consistentemente osservato nei vari sottogruppi di pazienti e quasi tutti i sottogruppi avevano un ORR del 50% o superiore, compresi i pazienti più anziani e ad alto rischio. I dati di sopravvivenza globale (OS) continuano ad essere raccolti, con una OS mediana stimata di 19,4 mesi in tutti i gruppi di dose e con il 78% dei pazienti ancora vivi a 12 mesi.1 I risultati supportano un profilo rischio-beneficio favorevole per ide-cel a tutti i livelli di dose target da 150 a 450 × 106 CAR+ T cell.
Gli eventi avversi più frequentemente riportati (AE) erano citopenia e sindrome da rilascio di citochine (CRS). La citopenia era comune e non correlata alla dose. Globalmente, una CRS di ogni grado è stata riportata nell’84% dei pazienti (107/128). CRS di grado 3 o superiore si sono manifestate in ≤ 6% dei pazienti (7/128), con un solo evento fatale di CRS. Eventi di neurotossicità identificati dagli sperimentatori (iiNT) sono stati riportati nel 18% dei pazienti (23/128), comprensivi di iiNT di grado 3 descritti nel 3% dei pazienti (4/128). Non sono stati osservati iiNT di grado 4 o 5.2
“Siamo entusiasti delle risposte osservate, in termini di profondità e durata, con ide-cel in questo primo importante studio sulla terapia CAR-T cell nel mieloma multiplo. I pazienti con mieloma multiplo recidivato e refrattario mostrano un’aspettativa di vita ridotta, non hanno uno standard di cura definito e presentano limitate risposte alle attuali opzioni di trattamento disponibili, che li lasciano in una situazione critica di necessità di nuove terapie”, ha affermato Nikhil C. Munshi, M.D., relatore dello studio, Associate Director, The Jerome Lipper Multiple Myeloma Center al Dana-Farber Cancer Institute, Boston, Massachusetts. “La comunità scientifica emato-oncologica segue con interesse la potenziale applicazione di ide-cel nel futuro della pratica clinica”.
“Questi risultati a lungo termine dello studio KarMMa dimostrano ancora una volta il beneficio clinico di ide-cel e supportano il suo ruolo come opzione terapeutica potenzialmente importante per i pazienti con mieloma multiplo recidivato e refrattario, dopo esposizione alle tre diverse classi di trattamento”, ha aggiunto Kristen Hege, M.D., senior vice president, Hematology/Oncology and Cell Therapy, Early Clinical Development, Bristol Myers Squibb. “BMS e bluebird bio sono focalizzati nel miglioramento degli outcome in questa popolazione e nel rendere disponibile ide-cel ai pazienti il prima possibile”.
“I pazienti dello studio KarMMa riflettono una popolazione con malattia molto avanzata e altamente refrattaria. Perciò è particolarmente gratificante che i risultati annunciati oggi dallo studio KarMMa, che dimostra risposte profonde e durature, evidenzino il potenziale di ide-cel come una nuova significativa opzione di trattamento per questi pazienti”, ha riferito David Davidson, M.D., Chief Medical Officer, bluebird bio. “bluebird bio, assieme ai nostri partner in Bristol Myers Squibb, comprende l’urgenza di rendere disponibili nuove opzioni terapeutiche per i pazienti che vivono con il mieloma multiplo recidivato e refrattario. Siamo impegnati nel rendere accessibile ai pazienti che ne hanno bisogno quella che potrebbe essere la prima terapia CAR T diretta verso il BCMA”.
Ide-cel non è attualmente approvato per alcuna indicazione in nessun Paese.
Ide-cel
Ide-cel è una immunoterapia con cellule CAR-T autologhe geneticamente modificate dirette verso l’antigene di maturazione delle cellule B (BCMA). Il CAR di ide-cel è costituito da un dominio di riconoscimento extracellulare formato da un frammento murino a singola catena (scFv) di un anticorpo capace di riconoscere in modo specifico l’antigene BMCA, l’anticorpo è legato tramite una cerniera CD8 α umano al dominio transmembrana, che è fuso al dominio citoplasmatico delle cellule T di CD137-4-1BB e CD3-ζ. Ide-cel riconosce il BCMA presente sulla superficie delle cellule di mieloma multiplo e, legandosi con l’antigene, porta ad attivazione e proliferazione di CAR-T cell, secrezione di citochine e successiva morte per citolisi delle cellule che esprimono BCMA.
L’ampio programma di sviluppo clinico di Bristol Myers Squibb e bluebird bio per ide-cel include studi clinici (KarMMa-2, KarMMa-3, KarMMa-4) nelle prime linee di trattamento per i pazienti con mieloma multiplo, incluso il mieloma multiplo di nuova diagnosi. Per maggiori informazioni visita il sito: clinicaltrials.gov
Ide-cel è sviluppato come parte dell’accordo di co-sviluppo, co-promozione e condivisione dei profitti tra Bristol Myers Squibb e bluebird bio.
Lo studio KarMMa3
KarMMa (NCT03361748) è uno studio in aperto, di singolo braccio, multicentrico, multinazionale, di fase 2 che ha valutato l’efficacia e la sicurezza di ide-cel in pazienti adulti con mieloma multiplo recidivato e refrattario nel Nord America e in Europa. L’endpoint primario dello studio è il tasso di risposta globale, valutato da un independent review committee (IRC) secondo i criteri dell’International Myeloma Working Group (IMWG). Il tasso di risposta completa è un endpoint secondario chiave. Altri endpoint di efficacia includono il tempo alla risposta, la durata della risposta, la sopravvivenza libera da progressione, la sopravvivenza globale, la malattia residua minima valutata con Next-Generation Sequencing (NGS) e la sicurezza. Lo studio ha arruolato 140 pazienti, di questi 128 hanno ricevuto ide-cel con dose target compresa tra 150 e 450 x 106 CAR+ T cell dopo linfodeplezione con chemioterapia. Tutti i pazienti arruolati hanno ricevuto almeno tre precedenti regimi di trattamento, che includevano un agente immunomodulatorio, un inibitore del proteasoma e un anticorpo anti-CD38, ed erano refrattari all’ultimo regime somministrato, definito come progressione durante o entro 60 giorni dalla loro ultima terapia.