Alzheimer, prosegue lo sviluppo di fase 3 di aducanumab: risultati positivi ad alte dosi, l’anticorpo monoclonale riduce significativamente il declino clinico
Un anticorpo monoclonale umano in fase di sviluppo diretto alle placche amiloidi, aducanumab, ad alta dose ha ridotto significativamente il declino clinico nelle persone con malattia di Alzheimer (AD) precoce in uno studio randomizzato di fase 3 controllato con placebo, ma non in un altro studio identico. Aducanumab è stato associato a cambiamenti favorevoli nelle attività della vita quotidiana e nei biomarcatori dell’AD. I risultati degli studi sono stati esposti online come parte dell’American Academy of Neurology Science Highlights 2020 (AAN 2020).
Due trial dal disegno simile ma con esiti diversi
Gli studi EMERGE ed ENGAGE hanno confrontato aducanumab a basso dosaggio e ad alto dosaggio con placebo nel corso di 78 settimane. La coorte EMERGE ad alta dose ha registrato un miglioramento del 22% nel risultato primario – i punteggi aggiustati medi del Clinical Dementia Rating Sum of Box (CDR-SB) – rispetto al basale.
«Con EMERGE, nel gruppo ad alto dosaggio, abbiamo un risultato positivo» ha detto l’autrice principale Samantha Budd Haeberlein, vicepresidente senior e capo dell’unità di sviluppo della neurodegenerazione di Biogen a Cambridge, Massachusetts. Al contrario, il gruppo EMERGE a basso dosaggio, così come le coorti a basso dosaggio e ad alta dose dello studio ENGAGE, non hanno sperimentato fatto registrare alcun cambiamento statisticamente significativo nei risultati CDR-SB.
Il beneficio clinico è stato associato al grado di esposizione all’aducanumab. Per esempio, una regolazione del protocollo durante lo studio ha aumentato la dose media di aducanumab, una mossa associata a risultati migliori. «Riteniamo che la differenza tra i risultati sia dovuta in gran parte alla maggiore esposizione dei pazienti all’elevata dose di aducanumab» ha detto Haerberlein.
Anche se gli studi hanno condiviso un disegno identico, «perché ENGAGE ha iniziato l’arruolamento per primo e il reclutamento è rimasto prima di EMERGE, più pazienti in EMERGE sono stati influenzati dagli emendamenti di protocollo, che crediamo abbiano portato a un maggior numero di pazienti esposti alla dose più elevata in EMERGE rispetto ad ENGAGE» spiega.
Gli studi EMERGE e ENGAGE sono stati condotti in 348 centri in 20 paesi. La ricerca ha incluso un totale di 3.285 partecipanti con lieve danno cognitivo causato da AD o da una lieve demenza da AD. L’età media era di 70 anni, circa il 52% erano donne, e poco più della metà aveva una storia di assunzione di farmaci per AD. Il punteggio medio del Mini-Mental State Examination (MMSE) era 26 al basale.
I risultati principali in termini di segni, sintomi e test
Haeberlein e colleghi hanno riferito che la diminuzione del 22% dei punteggi CDR-SB nei partecipanti AD all’EMERGE ad alta dose è stata significativa (P = 0,01).
Non è emersa alcuna differenza significativa, tuttavia, nello studio ENGAGE, in cui i partecipanti ad alta dose hanno avuto un calo del 2% a 78 settimane nei punteggi CDR-SB (P = 0,83).
Il regime EMERGE ad alta dose è stato anche associato a un miglioramento del 18% dei punteggi MMSE (P < 0,05). Nello studio ENGAGE, i punteggi MMSE ad alta dose sono aumentati di un non significativo 3% (P = 0,81). I ricercatori non hanno segnalato differenze significative nelle coorti a basso dosaggio in entrambi gli studi riguardanti i punteggi CDR-SB o MMSE alla settimana 78, rispetto al basale.
Hanno inoltre valutato l’amiloide utilizzando scansioni PET. I livelli sono rimasti essenzialmente gli stessi in entrambi gli studi nei partecipanti rispetto al placebo. Al contrario, c’era una riduzione statisticamente significativa, dose e tempo-dipendente associata all’aducanumab sia a basso che ad alto dosaggio.
Il trattamento con aducanumab è stato associato con benefici significativi su misure di cognizione e funzione come la memoria, l’orientamento, e il linguaggio, ha aggiunto Haeberlein. «I pazienti hanno anche sperimentato benefici in termini di attività della vita quotidiana, come condurre le finanze personali, eseguire faccende domestiche come la pulizia, lo shopping e il lavaggio del bucato; e viaggiare in modo indipendente fuori di casa» ha sottolineato.
Inoltre, le riduzioni del biomarcatore liquorale (CSF) fosfo-tau nelle coorti EMERGE e ENGAGE ad alta dose sono state statisticamente significative. Al contrario, le variazioni del tau totale non sono state significative.
La percentuale di pazienti che hanno sperimentato un evento avverso durante lo studio EMERGE era simile tra i gruppi (92% nel gruppo ad alta dose, 88% nel gruppo a basso dosaggio, e 87% nella coorte placebo). Tassi simili sono stati segnalati nell’ENGAGE a dose elevata (90%), a dose bassa (90%) e nelle coorti placebo (86%).
Gli eventi avversi segnalati in più del 10% dei partecipanti includevano mal di testa, nasofaringite e due forme di anomalie di imaging correlate all’amiloide (ARIA), una delle quali relativa a edema (ARIA-E) e l’altra a emosiderosi (ARIA-H).
I piani di sviluppo per il futuro
Per il futuro, i ricercatori stanno conducendo uno studio con nuovi dosaggi di aducanumab da offrire a tutti i partecipanti agli studi clinici. Inoltre, Biogen sta completando il deposito di una domanda di applicazione alla Food and Drug Administration e agenzie regolatorie di altri paesi.
L’identificazione precoce e il trattamento dell’AD rimane una priorità, ha detto Haeberlein, perché offre l’opportunità di mettere in atto misure di salute come l’esercizio fisico, l’attività mentale e l’impegno sociale, permette alle persone più tempo per pianificare il futuro e dà alle famiglie e ai propri cari il tempo di prepararsi e sostenersi a vicenda. Dal punto di vista della ricerca, l’identificazione precoce di questa popolazione può massimizzare le possibilità di partecipazione a uno studio clinico.