Melanoma: la combinazione di dabrafenib e trametinib dopo rimozione chirurgica offre un beneficio di sopravvivenza libera da recidiva
La combinazione di due terapie a bersaglio molecolare di Novartis, dabrafenib e trametinib, dopo rimozione chirurgica del melanoma (terapia adiuvante) offre un beneficio di sopravvivenza libera da recidiva (RFS) prolungato e duraturo a pazienti ad alto rischio con diagnosi di melanoma con mutazione del gene BRAF in stadio III.1,2 Lo dimostrano i risultati dello studio clinico di riferimento COMBI-AD. Gli sperimentatori hanno osservato che il 52% (IC 95%: 48-58) dei pazienti trattati con dabrafenib + trametinib in adiuvante è ancora vivo e libero da recidiva dopo cinque anni.1 Tra i pazienti inclusi nel braccio di trattamento con placebo, il 36% (IC 95%: 32-41) era vivo e libero da recidiva dopo 5 anni, in linea con i tassi di sopravvivenza libera da recidiva tipici del melanoma osservati nei pazienti in stadio III non trattati farmacologicamente dopo la chirurgia.1,3-5 Simile anche il beneficio di RFS osservato in tutti i sottogruppi di pazienti in stadio III.1,6
La RFS mediana (durata di tempo dopo il quale il 50% dei pazienti è ancora vivo e libero da recidiva) non è ancora stata raggiunta al cut-off dei dati dopo cinque anni nei pazienti in trattamento con dabrafenib e trametinib, mentre per i pazienti che assumevano placebo è risultata essere 16,6 mesi (IC 95%: 12,7 – 22,1 mesi).1 Questo dato suggerisce un beneficio a lungo termine della terapia target in adiuvante, ovvero dopo la resezione chirurgica (NR; IC 95%: 47,9 mesi – NR).1 Il trattamento con dabrafenib e trametinib ha ridotto il rischio relativo di recidiva o morte del 49% rispetto al placebo (hazard ratio [HR] 0,51; IC 95%: 0,42 – 0,61).1
“I pazienti che, alla diagnosi, presentano malattia allo stadio IIIsono circa il 15% di tutti i nuovi casi di melanoma, e risultano essere ad alto rischio di recidiva dopo l’intervento chirurgico con una prognosi significativamente peggiore – afferma Paola Queirolo, Direttore Divisione Melanoma, Sarcoma e Tumori rari all’Istituto Europeo di Oncologia di Milano -.I risultati dello studio COMBI-AD mostrano che il trattamento adiuvante con dabrafenib + trametinib,dopo resezione chirurgica,offreunasopravvivenza libera da recidiva a lungo termine. Cinque anni di follow up rappresentano un traguardo clinicamente ed emotivamente significativo. La maggioranza delle recidive,nei pazienti con melanoma in stadio III, si manifesta entro cinque anni e il melanomaricorrente con mutazione di BRAF, una volta che si è diffuso agli altri organi, può essere pericoloso e più difficile da curare rispetto alla malattia iniziale. Poter trattare i pazienti in questo stadio iniziale di malattia aumentala possibilità di evitare una recidiva e, quindi, potenzialmente di curare il paziente, favorendone la guarigione. L’utilizzo di una combinazione di farmaci capaci di colpire due bersagli ha già portato risultati fino a qualche anno fa insperati nella fase avanzata della malattia e, oggi, conferma di poter cambiare la storia della neoplasia anche in uno stadio precoce. Inoltre, la durata del trattamento con dabrafenib e trametinib è solo di un anno. La prospettiva di una ‘fine’ della terapia, di solito non possibile nel melanomametastatico, rappresenta un notevole vantaggio psicologico per pazienti spesso giovani”.
I risultati dello studio COMBI-AD derivano da un’analisi prospettica su 870 pazienti con mutazione BRAF V600 resecato, trattati con dabrafenib e trametinib dopo la chirurgia.1 Lo studio rappresenta la più ampia raccolta di dati e il più lungo follow-up in questa popolazione di pazienti con melanoma trattati con terapia target.2 I risultati sono stati presentati al 2020 ASCO Annual Meeting (Abstract #10001).
“Per 20 anni non ci sono stati passi in avanti nel trattamento adiuvante del melanoma ad alto rischio di recidiva, essendo l’interferone l’unica terapia disponibile, ma che purtroppo è associata ad una elevata tossicità e a scarsi vantaggi in termini di sopravvivenza globale, complessivamente non superiori al 3% – sottolinea Mario Mandalà, Responsabile Unità Melanoma dell’Ospedale Papa Giovanni XXIII di Bergamo -.Negli ultimi 5 anni, due strategie sono state sviluppate in fase adiuvante, da una parte gli anticorpi che bloccano i checkpoint inibitori del sistema immuitario e dall’altra la terapia target, quest’ultima specifica nei pazienti con melanoma BRAF mutato. All’ASCO 2020,sono stati presentati i dati a 5 anni dello studio COMBI-AD, che ha valutato l’efficacia di dabrafenib +trametinib in pazienti con melanoma in stadio III. I risultati di questo studio dimostrano in maniera incontrovertibile l’efficacia della terapia target non solo a breve termine ma, e questo rappresenta il dato rivoluzionario, anche a lungo termine, essendo questo lo studio con il follow-up più lungo finora pubblicato. A tre anni l’intervallo libero da recidiva era del 59%, a quattro del 54%, a cinque del 52%. Si sta raggiungendo una sorta di plateau, che fa ben sperare nella possibilità di guarigione per questi pazienti. È importante, quindi, anticipare il trattamento con la terapia mirata dabrafenib+ trametinib nei pazienti in stadio III, cioè con coinvolgimento dei linfonodi regionali, che presentano alto rischio di recidiva di malattia, perché con questa strategia terapeutica è possibile ottenere una rilevante riduzione del rischio di recidiva in una significativa percentuale di pazienti, altrimenti destinati ad una ripresa di malattia, molto spesso non guaribile quando è ormai recidivata. Inoltre, il profilo di tollerabilità del trattamento consente di mantenere una buona qualità di vita con una facile aderenza alla cura nella maggior parte dei pazienti, con un vantaggio non indifferente: trattandosi di una terapia orale il trattamento è interamente domiciliare.”
“La combinazione didabrafenib + trametinib, come trattamento adiuvante, è indicata in pazienti in stadio III completamente resecati con mutazione del gene BRAF, presente in circa il 50% dei casi – spiega Michele Del Vecchio, Responsabile S.S. Oncologia Medica Melanomi, Dipartimento di Oncologia Medica ed Ematologia, Fondazione IRCCS Istituto Nazionale Tumori di Milano -.Si tratta di una mutazione genetica che fa sì che il gene BRAF produca una proteina alterata, cioè cronicamente attivata, che stimola in maniera continuativa la proliferazione delle cellule tumorali. La terapia mirata con dabrafenib + trametinib agisce in maniera selettiva, spegnendo l’attività della proteina BRAF mutata, bloccando quindi l’evoluzione del tumore e garantendo un’elevata efficacia e una maggiore aspettativa di vita. Da qui l’importanza di tracciare un identikit completo e dettagliato del melanoma,a partire dalle fasi precoci, grazie al test per la determinazione dello stato mutazionale di BRAF che consiste in un esame di laboratorio eseguito su un campione di tessuto (sul melanoma primitivo o sulle metastasi ai linfonodi regionali). È importante che vi sia sinergia, cioè una stretta collaborazionemultidisciplinare tra le diverse figure professionali coinvolte nella gestione del paziente: dermatologo, radiologo, anatomopatologo, biologo molecolare, oncologo medico e chirurgo. La richiesta di valutare la mutazione BRAF parte generalmente dal chirurgo, mentre la valutazione viene eseguita dal biologo molecolare,a cui l’anatomopatologo invia il tessuto. Pertanto, durante la prima visita, l’oncologo medico deve già poter disporre di questa informazione per decidere la terapia più adeguata al paziente”.
La combinazione dabrafenib + trametinib è disponibile in Italia come trattamento adiuvante nei pazienti con melanoma al III stadio, ovvero ad alto rischio, positivi per la mutazione BRAF dopo la completa resezione chirurgica. Nei pazienti che presentano questa variazione del DNA – circa il 50% – la combinazione di dabrafenib + trametinib si è dimostrata efficace nel ridurre notevolmente il rischio che il tumore si ripresenti. L’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) ha approvato la rimborsabilità di dabrafenib + trametinib di Novartis per il trattamento del melanoma adiuvante, riconoscendone l’innovatività piena.
Visita la pagina http://www.virtualcongress.novartis.com/ASCO20 per le ultime informazioni da Novartis, incluso il nostro impegno verso la comunità oncologica e l’accesso alle nostre presentazioni dei dati al programma scientifico virtuale ASCO20 (riservatoai partecipanti registrati).
Lo studio COMBI-AD1,2,6,7
COMBI-AD è uno studio di fase III che ha valutato il trattamento con dabrafenib e trametinib in pazienti affetti da melanoma con mutazione BRAF V600E/K in stadio III, che non avevano ricevuto una precedente terapia antitumorale. È il più lungo follow-up, di 60 mesi, e il più ampio gruppo di dati di pazienti con melanoma in stadio III che abbia ricevuto terapia adiuvante.
È uno studio randomizzato, a due bracci, in doppio cieco, di fase III, che ha valutato dabrafenib in combinazione con trametinib rispetto a placebo nel trattamento adiuvante del melanoma dopo resezione chirurgica. I pazienti con melanoma cutaneo positivo alla mutazione BRAF V600E/K, ad alto rischio [stadio IIIa (metastasi linfonodali > 1 mm), IIIb o IIIc secondo la classificazione AJCC 7], confermato istologicamente e resecato completamente, sono stati valutati per la eleggibilità allo studio. I pazienti sono stati quindi randomizzati a ricevere la terapia di combinazione con dabrafenib (150 mg due volte al giorno) e trametinib (2 mg una volta al giorno) o placebo per un anno al massimo. Endpoint primario è la sopravvivenza libera da recidiva ed endpoint secondari includono la sopravvivenza globale, la sopravvivenza libera da metastasi a distanza l’analisi dei pazienti liberi da recidiva.
La valutazione della stadiazione del melanoma si è basata sulle linee guida AJCC versione 7.
Il melanoma
Nel mondo ogni anno sono più di 285.000 le nuove diagnosi di melanoma (stadio 0-IV),8 circa la metà di questi tumori presenta mutazione BRAF.9 I test mutazionali possono determinare se un tumore possiede una mutazione BRAF.10
Nel melanoma in stadio III, la malattia si è diffusa ai linfonodi regionali, presentando un elevato rischio di recidiva o metastasi a distanza.11 I pazienti che ricevono un trattamento chirurgico per il melanoma in stadio III possono presentare un elevato rischio di recidiva perché cellule di melanoma possono rimanere nel corpo dopo la chirurgia.12,13 La maggior parte delle recidive del melanoma in stadio III si manifesta entro 5 anni e la probabilità di recidiva del melanoma si riduce dopo aver superato questo limite di 5 anni.14,15 I pazienti dovrebbero chiedere al loro medico qual è per loro il rischio di recidiva del melanoma.13
La combinazione di dabrafenib e trametinib
Dabrafenib e trametinib sono due farmaci soggetti a prescrizione medica ospedaliera che possono essere utilizzati in combinazione per trattare pazienti con un tipo di tumore della pelle denominato melanoma:
• Che presenta un tipo di gene anomalo “BRAF” (positivo alla mutazione V600E o V600K)
• Che si è diffuso ad altre parti del corpo (metastatico) o che non può essere rimosso chirurgicamente (inoperabile)
• Che si è diffuso ai linfonodi regionali ed è stato radicalmente operato (stadio III resecato).
La combinazione dei due farmaci dabrafenib e trametinib può essere quindi usata anche per aiutare a prevenire la recidiva di melanoma, che presenta un certo tipo di gene anomalo “BRAF”, dopo resezione chirurgica.
Dabrafenib e trametinib sono farmaci che possono essere usati altresì in combinazione per trattare anche un tipo di tumore del polmone, non a piccole cellule (NSCLC), che si è diffuso ad altre parti dell’organismo (NSCLC metastatico) e che presenta un gene anomalo “BRAF V600”.
Il medico dovrebbe valutare con un esame specifico (ricerca della mutazione BRAF) se la combinazione di dabrafenib e trametinib costituisce il trattamento giusto per il paziente.
Bibliografia
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2. Maio M, et al. Adjuvant vemurafenib in resected, BRAFV600 mutation-positive melanoma (BRIM8): a randomised, double-blind, placebo-controlled, multicentre, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2018;19(4):510-520.
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14. Hauschild A, et al. Longer follow-up confirms relapse-free survival benefit with adjuvant dabrafenib plus trametinib in patients with resected BRAF V600-mutant stage III melanoma. Journal of Clinical Oncology. 2018.
15. Rueth N, et al. Long-Term Follow-up for Melanoma Patients: Is There Any Evidence of a Benefit? Surg Oncol Clin N Am. 2015 Apr; 24(2): 359–377. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4359716/. Accessed April 23, 2020.