Tumore del seno triplo negativo: i dati dello studio di fase 3 KEYNOTE-355 mostrano che pembrolizumab più chemioterapia ha ridotto il rischio di progressione della malattia del 35% rispetto alla sola chemio
Ogni anno in Italia circa 8.000 donne ricevono la diagnosi di tumore della mammella triplo negativo (il 15% del totale delle diagnosi di carcinoma mammario), la forma più aggressiva e difficile da curare. L’immunoterapia sta aprendo prospettive importanti per queste pazienti. Lo dimostrano i risultati positivi dello studio di fase 3 KEYNOTE-355 che ha analizzato pembrolizumab, terapia anti-PD-1 di MSD, in combinazione con la chemioterapia nel trattamento di prima linea delle pazienti con tumore della mammella triplo negativo metastatico (mTNBC). Nelle pazienti con espressione PD-L1 con Combined Positive Score (CPS) ≥10, pembrolizumab e chemioterapia hanno dimostrato un miglioramento statisticamente significativo e clinicamente rilevante della sopravvivenza libera da progressione (PFS), riducendo il rischio di progressione o morte del 35% (HR = 0,65 [95% CI, 0,49-0,86], p=0,0012) e migliorando la PFS a una mediana di 9,7 mesi rispetto a 5,6 mesi nelle pazienti trattati con sola chemioterapia. Nelle pazienti con espressione PD-L1 e CPS ≥1, pembrolizumab in combinazione con chemioterapia ha migliorato la PFS rispetto alla sola chemioterapia (PFS mediana = 7,6 mesi versus 5,6 mesi; HR = 0,74 [95% CI, 0,61-0,90], p=0,0014), tuttavia questi risultati non sono di rilevanza statistica. Come già annunciato, lo studio continua senza variazioni con l’obiettivo di valutare il duplice endpoint primario di sopravvivenza globale (OS).
“Tra i diversi tipi di tumore mammario, quello con la prognosi ad oggi peggiore è il triplo negativo, sia per l’elevata aggressività biologica sia per l’assenza di efficaci terapie a bersaglio molecolare. Infatti, questo tipo di tumore deve il suo nome alla assenza dei recettori estro-progestinici e di HER2” afferma Giampaolo Bianchini, Breast Cancer Unit, Dipartimento di Oncologia Medica, Ospedale San Raffaele, Milano. “I risultati di questo studio consolidano il ruolo fondamentale dell’immunoterapia per il trattamento di prima linea delle pazienti con tumore mammario triplo-negativo, anche se al momento limitato al sottogruppo con espressione di PD-L1. Qualora pembrolizumab in combinazione con chemioterapia venisse approvato, aggiungerebbe la possibilità di espandere il ventaglio di agenti chemioterapici associabili all’immunoterapia e consentirebbe anche alle pazienti con recidive precoci dopo un trattamento per lo stadio iniziale di accedere a questa opzione terapeutica”.
“I risultati di sopravvivenza libera da progessione osservati nello studio KEYNOTE-355 costituiscono un concreto cambiamento per alcune pazienti con tumore della mammella triplo negativo metastatico nel setting di prima linea,” afferma Roy Baynes, Senior Vice President e Head of Global Clinical Development, Chief Medical Officer, Merck Research Laboratories. “MSD è impegnata nella valutazione di approcci terapeutici innovativi, focalizzati su pembrolizumab, in molteplici linee e stadi del tumore del seno. Siamo incoraggiati dai risultati positivi degli studi di fase 3 KEYNOTE-355 e KEYNOTE-522 per il trattamento neoadiuvante/adiuvante, che mostrano la potenzialità di pembrolizumab in combinazione con chemioterapia nel trattamento del tumore del seno triplo negativo”.
Questi risultati saranno presentati in una sessione orale del programma scientifico virtuale del Meeting annuale 2020 della American Society of Clinical Oncology (ASCO) (Abstract #1000). Come annunciato, MSD presenterà più di 80 abstract relativi a circa 20 tipologie di tumori solidi e tumori del sangue, che fanno parte del suo vasto portfolio oncologico e della pipeline investigativa. MSD è su Twitter con @MSDSalute e per l’aggiornamento alle notizie su ASCO vedi #ASCO20.
Il programma di sviluppo clinico nelle neoplasie della mammella comprende numerosi studi interni e collaborativi esterni. Oltre allo studio KEYNOTE-355, per quanto riguarda il tumore del seno triplo negativo sono compresi gli studi in fase di registrazione KEYNOTE-242 e KEYNOTE-522.
Disegno dello studio KEYNOTE-355 e ulteriori dati (Abstract #100)
KEYNOTE-355 è uno studio randomizzato di fase 3, in doppio cieco (ClinicalTrials.gov, NCT02819518) per la valutazione di pembrolizumab in combinazione con uno di tre diversi regimi di chemioterapia rispetto a placebo e uno dei tre regimi chemioterapici per il trattamento del tumore del seno ricorrente a livello locale non operabile o del tumore del seno triplo negativo metastatico (mTNBC) non precedentemente trattato con chemioterapia nel setting metastatico. I duplici endpoint primari sono sopravvivenza libera da progressione (PFS) e sopravvivenza globale (OS) nelle pazienti con espressione PD-L1 (CPS ≥1 and CPS ≥10) e in tutte le partecipanti (popolazione intention-to-treat [ITT]). Gli endpoint secondari comprendono il tasso di risposta globale obiettiva (ORR), la durata della risposta (DOR), il tasso di controllo della malattia (DCR) e la sicurezza.
Lo studio KEYNOTE-355 ha arruolato 847 pazienti randomizzate 2:1 a ricevere pembrolizumab (200 mg ogni 3 settimane) e chemioterapia (nab-paclitaxel, paclitaxel o gemcitabine/carboplatin a scelta dell’investigatore); oppure, nel braccio di controllo, placebo e nab-paclitaxel, paclitaxel o gemcitabine/carboplatin. Tra i pazienti arruolati in ogni gruppo di trattamento, circa il 75% riportava espressione PD-L1 con CPS ≥1 (n = 425/566 per pembrolizumab e chemioterapia; n = 211/281 per sola chemioterapia) mentre circa il 38% riportava espressione PD-L1 con CPS ≥10 (n = 220/566 per pembrolizumab e chemioterapia; n = 103/281 per sola chemioterapia).
Secondo i dati cut-off di questa analisi ad interim (11 dicembre 2019), il tempo mediano dalla randomizzazione ai dati cut-off è stato di 25,9 mesi per pembrolizumab e chemioterapia e 26,3 mesi per la sola chemioterapia. Pembrolizumab in associazione a chemioterapia ha migliorato significativamente la sopravvivenza libera da progressione (PFS) rispetto alla sola chemioterapia nelle pazienti con espressione PD-L1 e CPS ≥10 (HR = 0,65 [95% CI, 0,49-0,86], p=0,0012). Nelle pazienti con espressione PD-L1 e CPS ≥1, la combinazione non ha raggiunto la significatività statistica, ma pembrolizumab e chemioterapia hanno migliorato la sopravvivenza libera da progressione (PFS) in questa popolazione di pazienti rispetto alla sola chemioterapia (PFS mediana = 7,6 mesi versus 5,6 mesi; HR = 0,74 [95% CI, 0,61-0,90], p=0,0014). La PFS è stata analizzata con una strategia gerarchica nel senso che sono state prima testate le pazienti con espressione PD-L1 e CPS ≥ 10, in seguito quelle con espressione PD-L1 e CPS ≥1, con alfa parziale trasferito da PFS nei pazienti con CPS ≥ 10, e infine la popolazione ITT. Perciò, la significatività statistica non è stata testata nella popolazione ITT (PFS mediana = 7,5 mesi per la combinazione versus 5,6 mesi per la sola chemioterapia; HR = 0,82 [0,69-0,97]).
Il profilo di sicurezza è risultato consistente con i profili già noti di ogni regime e non sono stati osservati nuovi segnali di sicurezza. Gli eventi avversi di qualsiasi grado correlati al trattamento (TRAEs) sono stati osservati nel 96,3% dei pazienti trattati con pembrolizumab e chemioterapia (n=562) e nel 95,0% dei pazienti che avevano ricevuto solo chemioterapia (n=281). Gli eventi avversi di grado 3-5 si sono verificati nel 68,1% dei pazienti in trattamento con la combinazione e nel 66,9% in quelli trattati con la sola chemioterapia. Gli eventi avversi più comuni (TRAEs) di grado 3-5 (riscontrati nel ≥10% dei pazienti) erano neutropenia (29,7%), riduzione della conta dei neutrofili (17,4%) e anemia (16,4%) per pembrolizumab e chemioterapia e neutropenia (29,9%), riduzione della conta dei neutrofili (20,3%), e anemia (14,6%) per la sola chemioterapia. Gli eventi avversi che hanno portato all’interruzione del trattamento si sono verificati nel 18,1% dei pazienti che ricevevano pembrolizumab e chemioterapia versus 11,0% di quelli che ricevevano solo chemioterapia. Si sono registrate due morti correlate al trattamento, tra i pazienti trattati con la combinazione.
Eventi avversi immunomediati (AEs) di qualsiasi grado si sono osservati nel 25,6% dei pazienti nel braccio di combinazione con pembrolizumab e nel 6,0% nel braccio con sola chemioterapia. L’evento immunomediato più comune (≥10% dei pazienti) nei pazienti che ricevevano la combinazione era ipotiroidismo (15,5%). Non si sono verificati avventi avversi immunomediati (AEs) in ≥10% dei pazienti trattati con la sola chemioterapia.
Il tumore mammario triplo negativo (TNBC)
Il TNBC è una forma aggressiva di cancro della mammella che ha la caratteristica di presentare un elevato tasso di recidiva entro i primi cinque anni dalla diagnosi. Mentre alcuni tumori mammari possono risultare positivi al recettore per gli estrogeni, al recettore per il progesterone o al recettore 2 per il fattore umano di crescita epidermica (HER2), il TNBC è negativo a tutti tre i test. Il risultato è che il TNBC non risponde alle terapie mirate verso questi marcatori, rendendo ancora più difficile il trattamento. Circa il 15-20% delle pazienti con tumore mammario riceve diagnosi di TNBC.
Pembrolizumab
Pembrolizumab è una terapia anti-PD-1 che funziona stimolando la capacità del sistema immunitario di rilevare e combattere le cellule tumorali. Pembrolizumab è un anticorpo monoclonale umanizzato che blocca l’interazione tra PD-1 e i suoi ligandi, PD-L1 e PD-L2, attivando i lnfociti T che possono influenzare sia le cellule tumorali che quelle sane.
MSD possiede il più ampio programma di ricerca clinica immuno-oncologica aziendale. Attualmente sono in corso più di 1.200 studi clinici che valutano pembrolizumab in un’ampia varietà di tumori e linee di trattamento. Il programma clinico di pembrolizumab cerca di comprendere il ruolo di questo farmaco in vari tipi di cancro e fattori che possono predire la probabilità dei pazienti di poter beneficiare del trattamento con pembrolizumab, inclusa anche la valutazione di diversi biomarcatori.