Artrite reumatoide, con l’anti JAK-1 filgotinib conferme di efficacia e sicurezza a 52 settimane secondo studi clinici di fase III FINCH 1 e 3
Annunciati al congresso dell’EULAR i risultati alla 52a settimana degli studi clinici di fase III FINCH 1 e 3, condotti con filgotinib – un inibitore orale e selettivo di JAK1 in sperimentazione –in adulti con artrite reumatoide (AR) in fase attiva di grado moderato-severo.
I dati dimostrano – con un trattamento fino a 52 settimane con filgotinib – un’efficacia prolungata ed un profilo di sicurezza consistente in tutte le popolazioni di pazienti con artrite reumatoide.
“Dopo un’esposizione pari, finora, ad oltre 4544 anni-paziente, i programmi FINCH e DARWIN continuano a dimostrare che filgotinib possiede un profilo di efficacia e sicurezza consistente, nonché il potenziale per aiutare il maggior numero di persone affette da artrite reumatoide a controllare i sintomi”, ha affermato Walid Abi-Saab, Chief Medical Officer presso Galapagos.
Filgotinib è un farmaco sperimentale, la cui efficacia e sicurezza non sono state ancora dimostrate. Il medicinale non è stato ancora approvato per l’uso da parte di alcuna Autorità Regolatoria.
FINCH 1
Dati a 52 settimane di uno studio di fase III condotto in pazienti con risposta inadeguata a metotrexato (poster n. 0198)
Il programma FINCH 1 ha valutato filgotinib rispetto a placebo o adalimumab – in pazienti con artrite reumatoide in fase attiva di grado moderato-severo, che assumevano una dose fissa di background di metotrexato, che avevano avuto in precedenza una risposta inadeguata a metotrexato (MTX-IR, inadequate response to methotrexate). I pazienti sono stati randomizzati a ricevere filgotinib 200 mg una volta al giorno (n = 475), filgotinib 100 mg una volta al giorno (n = 480), adalimumab 40 mg ogni due settimane (n = 325) o placebo (n = 475). Come precedentemente riportato, il braccio filgotinib 200 mg ha raggiunto l’endpoint primario dello studio, cioè la percentuale di pazienti che hanno ottenuto un miglioramento pari ad almeno il 20% del numero di articolazioni dolenti e gonfie secondo i criteri dell’American College of Rheumatology (ACR20) alla 12a settimana rispetto al placebo. Filgotinib è risultato superiore al placebo in tutti gli endpoint secondari relativi ai segni ed ai sintomi di artrite reumatoide, alla funzionalità fisica ed al danno strutturale.
La maggior parte dei pazienti nel programma FINCH 1 (80,7%, n = 1417/1755) ha completato le 52 settimane di trattamento con il farmaco in studio. Entrambi i dosaggi di filgotinib hanno dimostrato un’efficacia prolungata negli outcomes primario e secondario alla settimana 52. Inoltre, alla settimana 52 una percentuale maggiore di pazienti trattati con filgotinib 200 mg ha ottenuto una bassa attività di malattia (DAS28 (CRP) ≤3.2) e la remissione clinica (DAS28 (CRP) <2,6) rispetto ai pazienti trattati con adalimumab (p nominale <0,05). Alla 52a settimana, anche i tassi di remissione basati su CDAI ≤2,8 e i criteri di remissione booleani sono stati nominalmente significativamente più elevati nei pazienti trattati con filgotinib 200 mg rispetto ad adalimumab (p nominale <0,05). Le riduzioni dal basale dell’Health Assessment Questionnaire-Disability Index alla 52a settimana sono state maggiori nei pazienti trattati con filgotinib 200 mg rispetto a quelli che avevano ricevuto adalimumab (p nominale <0,05). Per questi endpoint, i tassi di risposta tra i pazienti trattati con filgotinib 100 mg rispetto ad adalimumab sono stati numericamente simili.
In questo studio condotto su pazienti MTX-IR, filgotinib 200 mg e 100 mg hanno dimostrato un profilo di sicurezza consistente, e fino alla 52a settimana non sono stati rilevati nuovi segnali di sicurezza. Vi sono stati cinque decessi, segnalati prima della settimana 24; due pazienti erano nel braccio placebo, due erano nel braccio filgotinib 200 mg e uno era nel braccio filgotinib 100 mg. Sono stati segnalati quattro decessi tra le settimane 24 e 52; due trattati con filgotinib 200 mg, uno nel braccio adalimumab e uno nel braccio placebo. Gli eventi avversi di interesse, ivi inclusi infezioni gravi, herpes zoster, tromboembolia venosa (TEV) ed eventi cardiovascolari avversi maggiori (MACE, major adverse cardiovascular event) sono stati rari ed equilibrati tra i bracci di trattamento. L’herpes zoster è stato osservato in tutti i bracci di trattamento, con un aumento numerico nel braccio filgotinib 200 mg rispetto al braccio filgotinib 100 mg.
FINCH 3
Dati a 52 settimane di uno studio di fase III condotto in pazienti naïve a metotrexato (poster n. 0158)
Il programma FINCH 3 ha valutato filgotinib in pazienti naïve a metotrexato. I pazienti sono stati randomizzati a ricevere filgotinib 200 mg più metotrexato (n = 416), filgotinib 100 mg più metotrexato (n = 207), filgotinib 200 mg in monoterapia (n = 210) e metotrexato in monoterapia (n = 416). Come segnalato in precedenza, il braccio filgotinib 200 mg più metotrexato ha soddisfatto l’endpoint primario dello studio, cioè la percentuale di pazienti che hanno ottenuto una ACR20 alla settimana 24, rispetto a metotrexato in monoterapia (p <0,001).
La maggior parte dei pazienti nel programma FINCH 3 (78,1%, n = 975/1249) ha ricevuto il farmaco in studio fino alla 52a settimana. In questa analisi, tutti i bracci di trattamento hanno dimostrato un’efficacia sostenuta fino alla settimana 52, sulla base della risposta clinica, della funzionalità fisica e della progressione radiografica. Alla 52a settimana, percentuali più elevate di pazienti nei bracci filgotinib 200 mg più metotrexato, filgotinib 100 mg più metotrexato e filgotinib 200 mg in monoterapia hanno raggiunto una risposta ACR20 (p nominale <0,001, p <0,01 e p <0,001), una risposta ACR50 (p nominale <0,001, p <0,01 e p <0,01), una risposta ACR70 (p nominale <0,001, p <0,05, p <0,01) e la remissione della malattia (p nominale <0,001 per tutti e tre i bracci), rispetto ai pazienti nel braccio metotrexato in monoterapia. Alla 52a settimana, i pazienti trattati con filgotinib 200 mg più metotrexato (p nominale <0,001) o con filgotinib in monoterapia (p nominale <0,05) hanno riportato una riduzione significativamente maggiore della compromissione della funzionalità fisica (misurata mediante riduzioni dal basale dell’Health Assessment Questionnaire-Disability Index), rispetto a quelli che avevano ricevuto metotrexato in monoterapia. I pazienti nei bracci di trattamento con filgotinib hanno riportato una minore progressione del danno strutturale alla settimana 52 con filgotinib 200 mg più metotrexato (p nominale <0,001), filgotinib 100 mg più metotrexato e filgotinib 200 mg in monoterapia (p nominale <0,05) rispetto ai pazienti nel braccio metotrexato in monoterapia.
In questo studio condotto in pazienti naïve a metotrexato, il trattamento con filgotinib in associazione con metotrexato o in monoterapia ha dimostrato un profilo di sicurezza consistente, e non sono stati rilevati nuovi segnali di sicurezza. Sono stati segnalati tre decessi nel braccio filgotinib 200 mg più metotrexato e un decesso nel braccio filgotinib 100 mg più metotrexato. Gli eventi avversi di interesse, ivi inclusi i tassi di infezione, le infezioni gravi e l’herpes zoster, si sono verificati a tassi simili con filgotinib rispetto a metotrexato in monoterapia. Non sono stati segnalati casi di TEV nei bracci di trattamento con filgotinib.
Oltre ai risultati a 52 settimane degli studi FINCH 1 e FINCH 3, al congresso verranno presentate anche nuove analisi sulla sicurezza e l’efficacia di filgotinib nel trattamento della AR.
FINCH 2
Analisi di sottogruppo in pazienti con risposta inadeguata ai DMARD biologici (poster n. 0204)
Nonostante i trattamenti attualmente disponibili, molte persone con AR hanno risposte inadeguate ai farmaci antireumatici biologici modificanti la malattia (bDMARD-IR, inadequate responses to biologic disease modifying antirheumatic drugs). In questa analisi di sottogruppo della risposta clinica a filgotinib nei pazienti con bDMARD-IR alla settimana 24, filgotinib ha dimostrato tassi costantemente più elevati di bassa attività di malattia e di remissione rispetto al placebo, a prescindere dal numero di bDMARD precedenti o da una precedente esposizione all’inibizione di IL-6 o di TNF. Le differenze nei tassi di bassa attività di malattia sono state nel complesso statisticamente significative per filgotinib 200 mg rispetto al placebo (p nominale <0,001).
Gli eventi avversi tra i sottogruppi sono stati consistenti con la popolazione complessiva dello studio.
Analisi integrata di sicurezza dei programmi di fase III FINCH e di fase II DARWIN (poster n. 0202)
Un’analisi integrata di sicurezza dei dati aggregati di sette studi clinici su filgotinib nei programmi di fase III FINCH e di fase II DARWIN ha rafforzato il consistente profilo di sicurezza di filgotinib nel trattamento dell’artrite reumatoide, senza che siano stati identificati nuovi problemi di sicurezza. Nel corso degli studi, 3827 pazienti con artrite reumatoide hanno ricevuto più di una dose di trattamento, per un’esposizione totale pari a 4544,5 anni-paziente.
I tassi di incidenza aggiustati per l’esposizione (EAIR, exposure-adjusted incidence rate) di eventi avversi gravi o di eventi avversi emergenti dal trattamento che hanno determinato la morte di pazienti che avevano ricevuto filgotinib sono stati comparabili con gli EAIR nei pazienti trattati con placebo, adalimumab o metotrexato; non sono stati osservati effetti dose-dipendenti. Con filgotinib, gli EAIR di infezioni gravi e herpes zoster sono stati generalmente simili a quelli di adalimumab e metotrexato. La maggior parte dei casi di herpes zoster è stata da lieve a moderata, e non grave. La frequenza di MACE e TEV è stata numericamente inferiore per filgotinib rispetto al placebo. In questa analisi integrata, filgotinib è stato ben tollerato, e non sono stati identificati nuovi problemi di sicurezza.