Con acalabrutinib rapido miglioramento dei sintomi di Covid-19 in forma grave secondo i dati di uno studio pubblicato su Science Immunology
Secondo i risultati di uno studio appena pubblicato su Science Immunology, l’uso off-label del farmaco ematologico acalabrutinib ha portato a “rapidi miglioramenti” in un piccolo numero di pazienti ospedalizzati con Covid-19 grave.
Sviluppato da AstraZeneca, il farmaco, che è un un inibitore della tirosina chinasi di Bruton (abbreviato in BTK), è già in commercio in diversi Paesi on il marchio Calquence ed è indicato per i pazienti con leucemia linfatica cronica.
Il coautore del trial Jeff Sharman ha detto che “come investigatore capo nello studio clinico che ha portato all’approvazione di acalabrutinib per le persone con leucemia linfocitica cronica (LLC), ho visto la capacità del farmaco di modificare i principali percorsi immunologici di segnalazione condivisi sia dal cancro che dal virus”, ma ha ammonito che “sono necessarie ulteriori ricerche per comprendere meglio il ruolo dell’inibitore della BTK nel trattamento di Covid-19”.
Lo studio, un trial prospettico, comprendeva 19 pazienti che hanno ricevuto acalabrutinib dal 20 marzo al 10 aprile. I partecipanti avevano una malattia che richiedeva il ricovero in ospedale per ipossiemia e prove di infiammazione e/o linfopenia. Tra questi, 13 erano uomini e l’età media era di 61 anni (range tra i 45 e gli 84 anni).
Su tutta la popolazione dello studio, 11 pazienti (58%) ricevevano ossigeno supplementare per una mediana di due giorni, sette dei quali erano in cannula nasale ad alto flusso al momento dell’inizio della terapia con acalabrutinib, e tutti i 19 pazienti, tranne uno, avevano una crescente richiesta di ossigeno al momento dell’inizio del trattamento. Inoltre, otto (42%) pazienti ricevevano una ventilazione meccanica invasiva per una mediana di 1,5 giorni prima della somministrazione di acalabrutinib. La condizione medica più comune coesistente era l’ipertensione, che l’84% dei pazienti aveva, seguita da obesità (68%) e diabete (37%).
Risultati dello studio
I ricercatori hanno riferito che nel corso di un ciclo di trattamento di 10-14 giorni, acalabrutinib “ha migliorato l’ossigenazione nella maggior parte dei pazienti, spesso entro uno o tre giorni, e non ha avuto una tossicità percepibile”. Hanno notato che i biomarker di infiammazione come la proteina C reattiva e l’IL-6, “si sono normalizzati rapidamente nella maggior parte dei pazienti, così come la linfopenia, in correlazione con una migliore ossigenazione”.
Inoltre, alla fine del periodo di trattamento, otto degli 11 (72,7%) pazienti della coorte trattata inizialmente con ossigeno supplementare potevano respirare con l’aria ambientale, mentre quattro degli otto (50%) pazienti della coorte di ventilazione meccanica erano stati estubati con successo, con due (25%) pazienti passati alla respirazione con nell’aria ambientale.
Commentando il beneficio “meno drammatico” visto nei pazienti intubati, gli autori hanno notato che questa coorte era “clinicamente abbastanza eterogenea, compresi i pazienti che avevano disfunzioni d’organo importanti come l’insufficienza renale o che erano stati ventilati per un periodo prolungato prima della somministrazione di acalabrutinib”.
Tuttavia, mentre si aspettavano che sarebbe stato meglio iniziare un trattamento anti-infiammatorio nei pazienti prima che questi si deteriorassero al punto da richiedere l’intubazione, i risultati dello studio “suggeriscono che l’inibizione della BTK possa fornire un beneficio significativo a un sottoinsieme di pazienti con Covid-19 trattati con ventilazione automatica “.
Razionale d’uso nel Covid
Uno dei problemi medici più gravi dell’attuale pandemia è come il sistema immunitario delle persone infettate dalla SARS-CoV-2 combatte il virus. Alcuni pazienti affetti da COVID-19 si sono ammalati gravemente o sono morti dopo che le molecole di citochine nel loro corpo hanno scatenato una risposta immunitaria fuori controllo (o tempesta di citochine) che ha danneggiato i polmoni o ha causato la sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS), che inonda i polmoni di liquido.
“Le basi scientifiche che sostengono l’impiego di acalabrutinib e, in generale del ruolo della tirosin chinasi di Bruton sono piuttosto forti. Il meccanismo è molto chiaro”, aveva detto Baselga quando lo studio era inziato. “La tempesta di citochine che si verifica nella polmonite di questi pazienti è fortemente mediata dalla chinasi di Bruton e, a differenza degli approcci che cercano di affrontare una citochina alla volta, io vedo questo più come un intervento radicale, in cui si sta colpendo il percorso chiave centrale che regola molte di queste citochine, quindi la logica è incredibilmente forte… il farmaco ci dà l’opportunità di affrontare l’intero problema”.
Iniziato il programma di fase II CALAVI
José Baselga, responsabile della Ricerca e Sviluppo oncologico di AstraZeneca, ha affermato che “gli incoraggianti dati preliminari di questa serie di casi hanno informato l’avvio di prove globali di Fase II, in particolare il programma CALAVI”. Il programma consiste in due studi globali randomizzati che valutano l’aggiunta di acalabrutinib alla migliore terapia di supporto, rispetto alla sola assistenza di supporto, in pazienti ospedalizzati con complicanze respiratorie di Covid-19, ma non sulla ventilazione assistita. L’endpoint di efficacia primaria misura il numero di pazienti vivi e privi di insufficienza respiratoria dopo il trattamento.
Acalabrutinib è attualmente approvato negli Stati Uniti, in Australia, in India e negli Emirati Arabi Uniti per il trattamento della LLC o del piccolo linfoma linfocitario, e in Canada per la LLC. È anche autorizzato negli Stati Uniti e in alcuni altri paesi come trattamento per adulti con linfoma a cellule mantellari che hanno ricevuto almeno una terapia precedente.