Atrofia muscolare spinale, conferme di migliorata funzione motoria a 2 anni per risdiplam secondo una nuova analisi del trial pivotale SUNFISH
In pazienti affetti da atrofia muscolare spinale (SMA), risdiplam ha significativamente migliorato la funzione motoria dopo 24 mesi di trattamento rispetto ai dati della storia naturale di malattia. È quanto dimostrano i risultati – presentati alla Cure SMA Annual Conference svolta in modo virtuale – di un’analisi esplorativa di efficacia dei dati a 2 anni del trial pivotale SUNFISH condotto in pazienti di età compresa fra 2 e 25 anni con SMA di tipo 2 o 3.
Sono stati anche esposti i dati preliminari a 12 mesi di JEWELFISH, uno studio svolto in tutti i tipi di SMA in pazienti da 6 mesi a 60 anni trattati in precedenza con altre terapie contro la SMA, i quali hanno mostrato che il trattamento con risdiplam ha portato a un aumento rapido e sostenuto dei livelli delle proteine SMN. Non sono stati osservati nuovi segnali di sicurezza e il profilo complessivo degli eventi avversi era in linea con quello dei pazienti naive al trattamento.
Le evidenze dello studio SUNFISH
SUNFISH è un ampio (n=231) studio in due parti condotto in bambini e adulti. La Parte 1 di dose-finding (n=51) include un vasto spettro di popolazione di pazienti che vanno da individui impossibilitati a rimanere seduti a quelli in grado di camminare, così come persone con scoliosi o contratture alle articolazioni.
L’analisi esplorativa di efficacia della Parte 1 dello studio SUNFISH ha valutato la funzione motoria utilizzando la Motor Function Measure (MFM), una scala validata utilizzata per valutare la funzione motoria fine e grossolana nelle persone con disturbi neurologici, inclusa la SMA.
La MFM valuta diverse funzioni motorie, dalla stazione eretta alla deambulazione fino all’uso di mani e dita. In un’analisi ponderata di confronto i dati robusti di una coorte di storia naturale di malattia, il totale delle variazioni dell’MFM rispetto al basale al mese 24 era maggiore nei pazienti trattati con risdiplam (3,99 punti di differenza [IC al 95% CI: 2,34-5,65] p < 0,0001). Anche piccoli cambiamenti nella funzione motoria possono risultare in differenze significative nella vita quotidiana.
I risultati hanno anche mostrato che il trattamento con risdiplam ha portato a un aumento mediano di due volte del livello delle proteine SMN nel sangue dopo quattro settimane, aumento che si è mantenuto per almeno 24 mesi: un dato coerente con i risultati riportati in precedenza lungo i 12 mesi di trattamento. La proteina SMN si trova nel corpo ed è critico per mantenere sani i motoneuroni, che trasmettono i segnali del movimento dal sistema nervoso centrale ai muscoli.
Questi risultati sono coerenti con quelli della Parte 2 dello studio pivotale a 12 Mesi in pazienti non ambulatoriali che hanno dimostrato che il cambiamento rispetto al basale del punteggio totale MFM era significativamente maggiore nelle persone trattate con risdiplam rispetto al placebo (1,55 punti di differenza media; p = 0,0156).
Gli eventi avversi più comuni nella parte 1 dello studio SUNFISH erano febbre (55%), tosse (35%), vomito (33%), infezioni delle vie respiratorie superiori (31%), rinofaringite (24%) e mal di gola (22%). Il più comune evento avverso grave, che si è verificato in 3 dei 51 pazienti esposti al risdiplam, era la polmonite. Ad oggi non si è avuto segnale di sicurezza correlato al trattamento che ha portato alla sospensione del trattamento.
«Questi dati esplorativi a 24 mesi sono importanti in sono coerente con i risultati significativi sotto il profilo medico che abbiamo visto dopo un anno nella Parte 2 dello studio SUNFISH, progettato per rappresentare un’ampia popolazione “real-world” di SMA» ha detto Levi Garraway, Chief Medical Officer e responsabile dello sviluppo dei prodotti globali di Roche. «Siamo anche Incoraggiati dal vedere un aumento dei livelli di proteina SMN sia nella Parte 1 dello studio SUNFISH sia nello studio JEWELFISH. Questi dati rafforzare il potenziale di risdiplam nel fare una vera differenza nella vita di tante persone che vivono con la SMA».
I primi dati dello studio JEWELFISH
L’arruolamento per lo studio JEWELFISH, volto a valutare dati di sicurezza e farmacodinamica in pazienti con SMA precedentemente trattati, e che ora ricevono risdiplam, è completo (n = 174). Tra i pazienti che hanno completato 12 mesi di trattamento con risdiplam, si è osservato un aumento mediano di due volte della proteina SMN rispetto al basale (n = 18). Una valutazione precoce della sicurezza ha mostrato un profilo di sicurezza in linea con quelli dei pazienti naive al trattamento.
Dei 174 pazienti arruolati, 76 erano precedentemente trattati con nusinersen e 14 con onasemnogene abeparvovec. I rimanenti 83 pazienti erano stati trattati con composti poi sviluppato da Roche.
Gli eventi avversi più comuni erano infezioni delle vie respiratorie superiori (13%), mal di testa (12%), febbre (8%), diarrea (8%), rinofaringite (7%) e nausea (7%). Ad oggi nessun segnale di sicurezza legato al farmaco ha portato al ritiro dallo studio JEWELFISH e il profilo generale degli eventi avversi è simile a quello osservato negli studi di risdiplam di pazienti non precedentemente trattati con una terapia di targeting per SMA.
Una nuova visione della patologia
La SMA è una grave malattia ereditaria neuromuscolare progressiva che cause una devastante atrofia muscolare e complicazioni correlate alla malattia. È la causa genetica più comune di mortalità infantile e una delle malattie rare più comuni, interessando circa un bambino su 11.000. La SMA porta alla progressiva perdita di cellule nervose nella corda spinale che controllano il movimento muscolare. A seconda del tipo di SMA, la forza fisica di un individuo e la sua capacità di camminare, mangiare o respirare può essere significativamente diminuito o persa.
La SMA è causata da una mutazione nel gene del motoneurone di sopravvivenza 1 (SMN1) che si traduce in un carenza della proteina SMN. La proteina SMN si trova in tutto il corpo ed evidenze crescenti indicano che la SMA è un disturbo multisistemico e la perdita di proteina SMN possa Influenzare molti tessuti e cellule, impedendo al corpo di funzionare correttamente.
Il meccanismo d’azione del farmaco e le strategie di sviluppo
Risdiplam è un modificatore sperimentale dello splicing della proteina SMN-2 (survival motor neuron-2), in forma liquida, da somministrare quotidianamente per os o tubo di alimentazione. E’ progettato per aumentare in modo duraturo e prolungato i livelli di proteina SMN sia nel sistema nervoso centrale sia nei tessuti periferici del corpo. E’ stata valutata la capacità di risdiplam per aiutare il gene SMN2 a produrre più proteina funzionale SMN in tutto il corpo.
Risdiplam è attualmente oggetto di altri due studi, oltre a quelli citati. FIREFISH, studio in aperto, pivotale in due parti in bambini con SMA di tipo 1, e RAINBOWFISH, studio in aperto, a braccio singolo, multicentrico, condotto in neonati dalla nascita a sei settimane di vita.
Il farmaco, definito farmaco orfano dalla FDA nel 2017 dalla FDA, ha ottenuto la designazione PRIME dall’EMA nel 2018 mentre ha ottenuto dalla FDA nel novembre la Priority Review il cui responso è atteso entro fine agosto di quest’anno.