NASH, lanifibranor centra gli endpoint di efficacia e sicurezza in fase 2b: l’annuncio della biotech francese Inventiva
La biotech francese Inventiva ha annunciato che il farmaco sperimentale lanifibranor ha centrato gli endpoint primari e secondari in uno studio di fase 2b in cui veniva valutato per il trattamento della steatoepatite non alcolica.
“Lanifibranor (1.200 mg) ha centrato gli endpoint primari con una riduzione statisticamente significativa, dopo 6 mesi di trattamento, del punteggio dello Steatosis Activity Fibrosis, che combina le valutazioni dell’infiammazione epatocellulare e la presenza di danno epatocellulare (ballooning), senza peggioramenti nella popolazione intention-to-treat e per protocol “, ha detto Pierre Broqua, chief scientific officer e co-fondatore di Inventiva.
La NASH risulta caratterizzata da ballooning, ossia presenza di epatociti rigonfi con un citoplasma che appare chiaro e rarefatto e un nucleo ipercromatico, da infiammazione lobulare caratterizzata da infiltrato di cellule infiammatorie come linfociti, eosinofili e raramente neutrofili, e da fibrosi dovuta alla deposizione di collagene ed altri elementi della matrice extracellulare attorno agli epatociti.
Denominato NATIVE (NAsh Trial to Validate IVA337 Efficacy), lo studio comprendeva pazienti provenienti da 71 siti in tutto il mondo; 247 in una coorte intention-to-treat (ITT) e 194 in una coorte per protocollo (PP).
Nel braccio ITT, gli sperimentatori hanno assegnato casualmente ai pazienti 800 mg (n = 83) di lanifibranor, 1.200 mg (n = 83) o placebo (n = 81). Broqua ha riferito che la valutazione di 24 settimane è stata completata da 77 pazienti nel braccio 800 mg, 77 nel braccio 1.200 mg e 74 nel braccio placebo.
I ricercatori hanno assegnato a caso i pazienti della coorte PP in base alle biopsie accoppiate (da 63 a 800 mg, da 69 a 1.200 mg e 62 al placebo).
I dati hanno mostrato che il 49% dei pazienti nel braccio ITT e il 55% nel braccio PP che ha ricevuto la dose di 1.200 mg ha visto una riduzione di 2 punti nel loro punteggio combinato di infiammazione e ballooning senza peggioramento della fibrosi.
Broqua ha riferito che gli endpoint secondari, che includevano la risoluzione NASH senza peggioramento della fibrosi e il miglioramento della fibrosi epatica senza peggioramento della NASH sia nella popolazione ITT che in quella PP, sono stati rispettati da tutti i pazienti che hanno ricevuto lanifibranor.
Il medico ha anche detto che il lanifibranor ha migliorato la fibrosi di almeno uno stadio senza peggiorare la NASH, con un impatto altamente significativo visto con 1.200 mg in entrambe le coorti ITT e PP. Dopo 6 mesi di trattamenti, i risultati del braccio ITT hanno mostrato che il 33% dei pazienti che hanno ricevuto 800 mg e il 45% che hanno ricevuto 1.200 mg ha raggiunto la risoluzione della NASH senza peggioramento della fibrosi. Nel braccio PP, il 40% dei pazienti che hanno ricevuto 800 mg di lanifibranor e il 49% che hanno ricevuto 1200 mg ha raggiunto il punto finale dello studio.
“Lanifibranor ha continuato a mostrare un profilo di sicurezza e tollerabilità favorevole e questi risultati positivi supportano la decisione di Inventiva di andare avanti con lo sviluppo clinico del lanifibranor e di entrare nella fondamentale fase 3 di sviluppo “, ha detto Broqua. “Lanifibranor è il primo farmaco candidato a ottenere effetti statisticamente significativi sugli end point stabilito da Fda ed Ema, rilevanti per la ricerca di un’approvazione accelerata nella NASH senza peggioramento della fibrosi e il miglioramento della fibrosi senza peggioramento della NASH”.
Meccanismo di azione
Lanifibranor è una piccola molecola disponibile per via orale che agisce per indurre cambiamenti metabolici anti-fibrotici, antinfiammatori e benefici nell’organismo attivando ognuna delle tre isoforme PPAR, note come PPARα, PPARδ e PPAR𝛄.
I PPAR sono fattori di trascrizione attivati dai leganti appartenenti alla famiglia dei recettori ormonali nucleari che regolano l’espressione dei geni. I PPAR svolgono un ruolo essenziale nella regolazione della differenziazione cellulare, dello sviluppo e della tumorigenesi.
Lanifibranor è un agonista PPAR che è progettato per colpire tutte e tre le isoforme PPAR in modo moderatamente potente, con un’attivazione ben bilanciata di PPARα e PPAR𝛿 , e una parziale attivazione di PPAR𝛄. Ci sono altri agonisti PPAR che prendono di mira solo una o due isoforme PPAR per l’attivazione, lanifibranor è l’unico agonista pan-PPAR nello sviluppo clinico.