Acido obeticolico come trattamento per la steatoepatite non alcolica: la Fda statunitense ha rifiutato la richiesta di approvazione accelerata
La promettente terapia sperimentale per la steatoepatite non alcolica (Nash), l’acico obeticolico, ha subito una battuta d’arresto dopo che l’Fda ha rifiutato la richiesta di approvazione accelerata sottomessa da Intercept Pharmaceutical, la compagnia biotech statunitense che ne ha seguito lo sviluppo.
Il mercato non l’ha presa bene e l’azione Intercept ha perso circa il 40 per cento del suo valore. Questa decisione potrebbe avere ricadute negative anche sulle altre società del settore impegnate in questo ambito di ricerca.
Dopo i ritardi dovuti alla programmazione del comitato consultivo Fda per via della pandemia di COVID-19, l’agenzia americana ha informato l’azienda che «il beneficio previsto dal farmaco rimane incerto e non dà garanzie in merito ai rischi per la sicurezza nei pazienti con fibrosi epatica correlata alla Nash».
L’acido obeticolico è un potente attivatore del recettore nucleare del farnesoide X. Nello studio clinico di fase II FLINT, pubblicato nel 2015, il farmaco aveva dimostrato di migliorare l’istologia e la fibrosi epatica dei pazienti con Nash.
Il trial di fase III REGENERATE è il primo studio sulla Nash progettato congiuntamente con le autorità regolatorie con l’obiettivo di ottenere l’approvazione per l’acido obeticolico nella Nash con fibrosi. In questo studio, presentato al congresso EASL dello scorso anno, l’acico obeticolico aveva dimostrato di ridurre la fibrosi epatica dei pazienti senza peggioramento della Nash. I maggiori benefici sono stati osservati nel gruppo trattato con la dose giornaliera di 25 mg, dove il 23,1% dei pazienti ha ottenuto un miglioramento significativo della fibrosi (≥1 stadio) senza peggioramento della Nash rispetto al placebo (p=0,0002).
L’Fda non ha però riscontrato certezze sui reali benefici clinici derivanti dalla riduzione della fibrosi epatica.
Il Ceo di Intercept Mark Pruzanski ha risposto alla decisione della Fda sottolineando che «in nessun momento della revisione ci è stato comunicato che il farmaco non poteva essere approvato con procedura accelerata e crediamo fermamente che la totalità dei dati presentati fino a oggi sia conforme ai requisiti richiesti dall’agenzia e che supporti chiaramente il profilo positivo di rischio-beneficio».
«L’Fda ha progressivamente aumentato la complessità degli endpoint istologici, alzando l’asticella a un livello che sinora solo il nostro farmaco ha dovuto affrontare in uno studio registrativo di fase III» ha aggiunto. «Siamo molto preoccupati che le aspettative apparentemente ancora in evoluzione dell’agenzia rendano estremamente difficile portare terapie innovative ai pazienti con Nash, che hanno esigenze mediche insoddisfatte». La compagnia ha in programma di incontrare il prima possibile la Fda per definire i prossimi passi.
Secondo quanto riferito dall’azienda, la Fda vuole esaminare un maggior numero di dati di efficacia e sicurezza che supportino l’approvazione accelerata sulla base di ulteriori analisi dello studio di fase III REGENERATE, indicando che una parte della sperimentazione dovrebbe proseguire per avere valutazioni a lungo termine.
Tale decisione potrebbe comportare un grosso ritardo che potrebbe favorire altre società impegnate nello sviluppo di farmaci per questa condizione, come Madrigal Pharmaceuticals, Viking Therapeutics, CymaBay Therapeutics e Genfit.
Così la Nash resta senza terapie approvate
Intercept ha avuto un ruolo di primo piano nella corsa allo sviluppo del primo farmaco per la Nash, per la quale attualmente non esistono terapie approvate. È infatti l’unica azienda che ha ottenuto dati positivi in fase avanzata, dove un paziente su quattro con Nash da moderata a grave sottoposto a una dose elevata di acido obeticolico ha ottenuto miglioramenti significativi del tessuto danneggiato senza ulteriore progressione della malattia.
Ottenere l’approvazione avrebbe dato un impulso enorme alla compagnia biotech americana. Se infatti il farmaco è già stato approvato nella colangite biliare primaria, le vendite finora sono state contenute, mentre si stima che la Nash colpisca milioni di persone solo negli Stati Uniti.
Secondo l’analista di Stifel Derek Archila, il rifiuto potrebbe essere legato agli effetti collaterali osservati nei test clinici sull’acido obeticolico, riferendosi al fatto che in alcuni pazienti si sono verificati aumenti del colesterolo LDL, producendo un profilo di rischio cardiovascolare peggiore. Questo potrebbe essere stato un campanello di allarme per l’agenzia, dal momento che molti dei pazienti che soffrono della condizione epatica sono già in sovrappeso o hanno il diabete di tipo 2.
Senza alcun farmaco approvato, i pazienti con Nash hanno opzioni di trattamento limitate. La maggior parte viene incoraggiata a modificare lo stile di vita, facendo maggiore attività fisica e adottando un’alimentazione più salutare. Ma secondo i medici, anche se queste soluzioni sono spesso efficaci, solo una piccola percentuale dei loro assistiti è in grado di perdere peso e di mantenerlo sotto controllo.