Ipertensione arteriosa polmonare, sotatercept riduce la resistenza vascolare rispetto al placebo nei pazienti: lo dimostrano i risultati dello studio di fase 2 PULSAR
Nello studio di fase 2 PULSAR, il trattamento per 24 settimane con sotatercept ha portato a una maggiore riduzione della resistenza vascolare polmonare rispetto al placebo nei pazienti con ipertensione arteriosa polmonare in aggiunta a terapie di fondo stabili. I dati sono stati presentati in una sessione virtuale del congresso annuale dell’American Thoracic Society.
Sotatercept è un agente sperimentale progettato per essere una trappola selettiva per i membri della superfamiglia del fattore di crescita trasformante beta ((o TGF-β) in grado di riequilibrare il recettore delle proteine morfogenetiche ossee di tipo II (BMPR-II).
Negli studi clinici sotatercept ha invertito l’aumento di volume e di funzione dei vasi polmonari e ha migliorato alcuni indicatori di insufficienza cardiaca destra. Nel mese di aprile, la FDA ha concesso la “ breakthrough therapy designation” per sotatercept per il trattamento della IPA.
I ricercatori dello studio PULSAR hanno assegnato in modo casuale 106 pazienti con PAH per ricevere placebo o sotatercept a 0,3 mg/kg o 0,7 mg/kg, somministrato per via sottocutanea ogni 21 giorni in combinazione con terapie di fondo specifiche per la PAH, tra cui mono, doppia e tripla terapia per un periodo di 24 settimane.
A 24 settimane, l’endpoint primario di riduzione percentuale della resistenza vascolare polmonare era del 2,1% con placebo vs. 33,9% con sotatercept 0,7 mg/kg (P < .0001 per il confronto) e 20,5% con 0,3 mg/kg (P = .0027 per il confronto).
Il trattamento con sotatercept ha anche prodotto un miglioramento nell’end point secondario chiave del 6 minutes wlaking test. A 24 settimane, entrambi i gruppi di dose sotatercept hanno ottenuto un aumento di almeno 50 m in 6 minuti a piedi dalla linea di base; il cambiamento medio è stato di 50 m con la dose di 0,7 mg / kg e 58 m con 0,3 mg / kg di dose.
In una analisi prespecificata in pool di entrambe le dosi, il trattamento con sotatercept ha portato ad un cambiamento di 54 m rispetto al basale del cammino percorso nel test dei 6 minuti e una differenza placebo-corretta di 25 m (nominale P = 0,03).
In un’analisi esplorativa del 6 minutes walking test in pazienti sottoposti a tripla terapia di base, la differenza corretta con placebo è stata di 40 m nel gruppo a bassa dose e di 35 m nel gruppo a dose più alta; in un’analisi congiunta di entrambe le dosi, la differenza corretta con placebo è stata di 37 m.
“Lo studio PULSAR ha raggiunto gli obiettivi di dimostrare il miglioramento della resistenza vascolare polmonare e nel test dei 6 minuti a piedi a 24 settimane contro placebo”, ha detto David B. Badesch, professore di medicina e direttore clinico del centro di ipertensione polmonare presso l’Università del Colorado, durante una sessione virtuale del congresso ATS.
Le analisi per sottogruppi hanno favorito il sotatercept sia a livello di dose che nei pazienti che ricevono mono, doppia o tripla terapia, ha detto Badesch durante la presentazione.
In altri risultati, il trattamento con sotatercept ha mostrato un miglioramento in più endpoint esplorativi a 24 settimane, tra cui una riduzione del 51% di NT-proBNP e una riduzione del 20% della pressione arteriosa polmonare media. Il 23 per cento dei pazienti ha migliorato la propria classe funzionale OMS.
Sotatercept è stato generalmente ben tollerato nei pazienti affetti da PAH, con un profilo di sicurezza coerente con quello osservato in altre popolazioni di pazienti, ha riferito Badesch. Gli eventi avversi gravi di trattamento emergente si sono verificati nel 9% dei pazienti con placebo assegnato, il 6% con sotatercept alla dose di 0,3 mg/kg e il 24% con sotatercept alloa dose di 0,7 mg/kg.
Gli eventi avversi rilevanti per il trattamento che si sono verificati nel 10% o più di tutti i pazienti di qualsiasi gruppo di trattamento includevano cefalea, diarrea, edema periferico, vertigini, stanchezza, ipopotassiemia e nausea. C’è stato un decesso nel gruppo trattato con sotatercept a dosi più elevate che i ricercatori hanno ritenuto non fosse correlato al trattamento.
L’aumento dell’emoglobina è stato riportato in un paziente (3%) nel gruppo dei sotatercettori 0,3 mg/kg e in sei pazienti (14%) nel gruppo dei sotatercettori 0,7 mg/kg; non c’è stato alcun aumento dell’emoglobina nel gruppo dei placebo. Trombocitopenia è stato segnalato in due pazienti (6%) nel gruppo 0,3 mg / kg e cinque (21%) nel gruppo 0,7 mg / kg.
Lo studio PULSAR è stato condotto in 43 siti in otto paesi. I pazienti arruolati avevano PAH gruppo 1 dell’OMS, erano equamente distribuiti tra la classe funzionale II e III dell’OMS e avevano cateterismo del cuore destro di base con resistenza vascolare polmonare 5 unità di legno. Gli arruolati erano prevalentemente, l’età media era di 48 anni, avevano una diagnosi di PAH per circa 7 anni e la classificazione PAH era idiopatica nella maggioranza.
Tutti i pazienti ricevevano un trattamento stabile con terapie di cura standard per la PAH, tra cui un antagonista del recettore dell’endotelina, un inibitore della fosfodiesterasi 5, un inibitore della ciclasi guanilato solubile e/o una prostaciclina. All’inizio dello studio, il 35% dei pazienti riceveva terapie specifiche per la PAH in doppio background e il 56% riceveva terapie triple.
Dopo il periodo di trattamento in doppio cieco di 6 mesi, i partecipanti al PULSAR hanno potuto continuare in un periodo di estensione di 18 mesi. Al 22 giugno, 94 dei 97 pazienti che hanno scelto di partecipare al periodo di estensione erano ancora arruolati, e 64 pazienti sono stati arruolati per un periodo di 18 mesi.